תלידומיד

תלידומיד
Thalidomide
	תלידומיד והאננטיומר
שם IUPAC
	(RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
נתונים כימיים
מסה מולרית	258.064057 יחידת מסה אטומית מאוחדת
בטיחות
מעמד חוקי	אינה משווקת. גרסאות חדשות יותר, בהרכב חומרים שונה מזה של התרופה שגרמה להולדת תינוקות בעלי מומים, משמשת בטיפולי כימותרפיה
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון X (אוסטרליה), קטגוריית סיכון X
מזהים
קוד ATC	L04AX02
מספר CAS	50-35-1
PubChem	5426
ChemSpider	5233

תלידומיד היא תרופה המשמשת כיום לטיפול במיאלומה נפוצה ובדלקות מסוימות, וכמו כן לטיפול בצרעת (בעיקר בארצות העולם השלישי) ולטיפול במגוון מחלות אחרות. השימוש בתלידומיד בארצות הברית נפוץ בטיפול בחולי סרטן.

סיפורה של התרופה ידוע בעיקר בשל כך שלא התגלתה עובדת היותה תרופה טרטוגנית קשה טרם הוצאתה לשוק, עקב הליכי בדיקה לקויים. נטילתה בידי נשים במהלך ההיריון בשנות השישים של המאה ה-20 לטיפול בבחילות, הביאה ברוב המקרים ללידת תינוקות בעלי מומים מולדים קשים, בעיקר בגפיים^[1]. התלידומיד מכיל אננטיומרים ימני ושמאלי. התלידומיד נמכר באירופה בשנות ה-50 ובשנות ה-60 בהיקף נרחב כתרופה נגד בחילות אך כיום נפוצות תרופות אנטי-אמטיות (נוגדות בחילה) אחרות.

היסטוריה

חברת תרופות גרמנית קטנה בשם "כמי גרוננטל" (Chemie Grünenthal), אשר פעלה בעיר שטולברג במערב גרמניה, יצרה את התרכובת הסינתטית של תלידומיד ב-1953 במסגרת מחקר לפיתוח שיטות זולות ליצור אנטיביוטיקה מפפטידים. לאחר פיתוח המולקולה, רשמה חברת התרופות פטנט על הפיתוח, וקראה לו בשם תלידומיד. מיד אחר כך החלה החברה בחיפוש אחר מחלה שהתרופה החדשה עשויה לתרום לריפויה^[2].

במהלך מחקר שבוצע על עכברים וחולדות מעבדה, לא הצליחו מדעני חברת גרוננטל להוכיח כל פעילות אנטיביוטית של התרופה, אך נמצא כי יש לה השפעה משככת כאבים. התרופה נוסתה במשך שלוש שנים ולא נמצאו לה תופעות לוואי. בחודש אוקטובר 1957 החלה החברה לשווק את התרופה בגרמניה, כתרופה ללא צורך במרשם רופא. התרופה שווקה בגרמניה תחת השם המסחרי "קונטרגן" (Contergan). קונטרגן הפכה לתרופה המועדפת נגד בחילות בוקר אצל נשים בהיריון^[3]. זכויות שימוש בפטנט נמכרו ליצרנים במדינות שונות, והתרופה שווקה בבריטניה תחת השם "דיסטאוואל", בקנדה תחת השם "קדאבון", ובישראל תחת השם "תלין". שמות נוספים לתרופה כללו את "טלרגן", סטאליס" ו"תליתרון". התלידומיד אושר בישראל באפריל 1961 והאישור בוטל בדצמבר 1961. השימוש בתרופה בישראל היה מוגבל בגלל שהיא לא סופקה בידי קופות החולים^[4]. פרופ' יוליוס קליברג טוען שהוא שכנע את משרד הבריאות לאסור את השימוש בתלידומיד בישראל וכך מנע מומים מולדים רבים^[5].

גילויו כגורם מומים

מום ברגליים של תינוק שנגרם כתוצאה משימוש בתלידומיד

class=notpageimage|הצגה

לאחר זמן מה החלו להתרבות לידות של תינוקות בעלי מומים קשים. רוב המומים היו בגפיים (פוקומליה), וכללו גפיים חסרים, קצרים ומעוותים, אך היו גם חסרי אוזניים ואיברים אחרים. לאחר הצלבת השפעות פוטנציאליות, קישרה קבוצת רופאים את התופעה לנטילת תרופת התלידומיד. ב-18 בנובמבר 1961 פרסם ד"ר ו. לנץ את ההשערה שהמומים המולדים הם תוצאה של נטילת "תרופת הרגעה חדשה" בחודשי ההיריון הראשונים. תשעה ימים לאחר מכן הודיעה החברה בגרמניה על הפסקת הפצת התרופה בגרמניה, וב-5 בדצמבר 1961 הופסקה הפצת התרופה בבריטניה. באותו חודש הופסקה מכירת התלין בישראל^[4]. לנשים בהיריון שנטלו את התלידומיד הומלץ לבצע הפלה מלאכותית^[6].

בארצות הברית שווקה התרופה בהיקף מצומצם ובאופן ניסויי בלבד, שכן אחת משבע הרופאות הקבועות במנהל התרופות האמריקאי באותו זמן, פרנסיס קלסי, עמדה בתוקף על כך שהתרופה עלולה להיות לא בטוחה לשימוש ושלא בוצעו תהליכי בדיקה מקדמיים נחוצים. מקרה התלידומיד נחרט כנקודת מפנה ביחס לתרופות ולהליכי האישור שלהן. מנהל התרופות האירופי שינה את נהליו, והוא דורש כיום שכל התרופות יבדקו גם עבור היותם טרטוגנים טרם שיווקם. קלסי קיבלה את עיטור הכבוד האזרחי הגבוה ביותר מנשיא ארצות הברית, ג'ון קנדי, על התעקשותה שלא לאפשר את שיווק התלידומיד בארצות הברית.

במחקר שהתבצע מאוחר יותר כדי לברר את המנגנון שגרם למומים, הסתבר כי תלידומיד הוא כימיקל כיראלי: יש לו שני אננטיומרים אופטיים - ימני ושמאלי. תלידומיד ימני פעיל נגד בחילות בוקר השכיחות אצל נשים בחודשים הראשונים של הריונן, ואילו תלידומיד שמאלי גורם למומים בעוברים שברחם. לגוף האדם ישנה יכולת לגרום לאננטיומר הימני לגרום למומים הנגרמים על ידי תלידומיד שמאל, כך שגם שימוש באננטיומר "ימני" בלבד לא היה מועיל ואף חמור יותר. התברר שסוג הליקוי שנגרם לעובר היה קשור למועד השימוש בתרופה. אם האם ההרה נטלה את התרופה רק אחרי החודשיים הראשונים של הריונה, לא הייתה לתלידומיד השפעה רעה על העובר והוא לא נולד עם מומים (במידה והיו מומים הם לא היו קשורים לשימוש בתרופה). בתו של אחד מעובדי חברת התרופות הייתה הקורבן הראשון לתרופת התלידיומיד: האב הביא את התרופה לאשתו ההרה בסוף שנת 1956, עשרה חודשים בטרם שווקה התרופה באופן מסחרי, והילדה נולדה ללא אוזניים וסבלה מלקות שמיעה. שנים אחר כך הבין האב שילדתו היא הקורבן הראשון מבין אלפי העוברים והילדים שנפגעו מהתרופה וכונו "ילדי התלידומיד". בשנת 1966 נוסתה התלידומיד על קופי באבון בהריון^[7]. ניסוי זה הוכיח את היותה של התרופה טרטוגן קשה.

במהלך בדיקות התרופה היא לא נוסתה על בעלי חיים בהיריון, מה שהוביל לכך שעובדת היותה טרטוגן קשה לא התגלה טרם שיווקה.

גילוי שימושים אחרים

בדצמבר 1962 פרסם רופא ישראלי מקרה של חולה שנרפאה מסרטן בעת שנטלה תלידומיד כדי להסב את תשומת לב הקהילה המדעית לאפשרות שהתלידומיד מרפא סרטן. בעקבות זאת, הוחל בישראל במחקר^[8]. חברת "תרו תעשייה רוקחית" ששיווקה את ה"תלין" בישראל הזהירה את הרופאים כי אין כל הוכחה לכך שהתרופה מרפאת סרטן, מעבר להיותה תרופת הרגעה^[9].

בנובמבר 1964 ניתן תלידומיד לחולה צרעת בבית הנסן על ידי פרופ' יעקב שסקין, במסגרת ניסיונות להקל על מצוקתו של החולה. שסקין זיהה הטבה גם במצב הצרעת ופרסם את הממצא. בעקבות זאת, אורגן ניסוי עיוור בשימוש בתלידומיד לריפוי צרעת, במימון חברת התרופות שייצרה את התלידומיד ובשיתוף האוניברסיטה העברית, אוניברסיטת קורנל ואוניברסיטת ורגס בקראקס. תוצאות הניסוי הראו השפעה חיובית של התלידומיד על החולים במחלת הנסן. בעקבותיו ערך ארגון הבריאות העולמי עוד חמישה ניסויים שאיששו את ההשפעה החיובית של התלידומיד^[10]^[11]^[12]. לגילוי זה הייתה חשיבות בקנה מידה עולמי, והשימוש בתלידומיד למחלת הנסן נמשך עד היום במדינות עולם שלישי.

תלידומיד כיום

כיום משמשות וריאציות חדשות יותר של התלידומיד (בהרכב חומרים שונה מזה של התרופה שגרמה להולדת תינוקות בעלי מומים) בטיפולי כימותרפיה שונים לחולי סרטן, לרבות החולים במיאלומה נפוצה. בנוסף, לתרופה נגזרת הנקראת לנאלידומיד (ובשמה המסחרי רבלימיד), המשמשת אף היא לטיפול כימותרפי בחולי מיאלומה נפוצה או בחולי תסמונת מיאלודיספלסטית הנקראת גם MDS.

הרכב כימי

התלידומיד היא מולקולת אימיד כיראלית המופיעה בשתי תצורות. תלידומיד בקונפיגורציה R היא התרופה שמונעת בחילות בוקר, ואילו בקונפיגורציה S היא הטרטוגן שגרם למומים אצל ילדי התלידומיד. בתחילה לא בודדה התרופה כך שתינתן רק קונפיגורציה R. לאחר המחקרים הראשונים בודד האננטיומר הרצוי אך המומים בכל זאת המשיכו להופיע. מסתבר, כי לגוף האדם ישנה יכולת להפוך בין הקונפיגורציות ולכן כל צורה שבה תילקח התרופה, לרבות אננטיומר בקונפיגורציית R בלבד, לא תהיה רצויה ותוביל למומים אצל עוברים.

התלידומיד בתרבות הישראלית

השפעת התלידומיד לא פסחה גם על התרבות הישראלית. בשירו "אולה בבו", מספר מאיר אריאל על נער עם לקויות שונות – הוא עיוור, אילם, צולע וגידם. בסופו של השיר, מסביר אריאל את כוונתו ומגלה שהתלידומיד הוא שגרם לנער את הייסורים והמומים שעיוותו אותו:

לא שרתי זאת סתם, זהו שיר חינוכי
מחקנה, בנות, את החיוכים
את זה סיפורי, אם תזכורנה תמיד
שוב לא תשתמשנה בתלידומיד...

— אולה בבו, מאיר אריאל^[13]

קישורים חיצוניים

תלידומיד, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

הערות שוליים

^ אילת נגב, ילדת תלידומיד, כותרת ראשית, 6 באפריל 1988
^ The Schizophrenic Career of a "Monster Drug"
^ Profile of a Role Model
^ ¹ ² יוסף לפיד, גם בישראל נתגלו מקרי־אסון כתוצאה משימוש ב"תלידומיד" בתקופת־הריון, מעריב, 20 ביולי 1962
^ נסים לוי, יעל לוי, "רופאיה של ארץ-ישראל 1848-1799", איתי בחור - הוצאה לאור, מהדורה שנייה, מרץ 2012, ערך: קליברג, יוליוס פרופ', עמ' 367-368
^ רופאים ממליצים הפסקת הריון - בגלל סם "תלידומיד", מעריב, 25 ביולי 1962
^ הוכחה מעבדתית מבוקרת: ה"תלידומיד" גורם עיוותים, מעריב, 12 ביוני 1966
^ דן מרגלית, מוסדות מדע החלו במחקר רפוי הסרטן ב"תלידומיד", חרות, 25 בדצמבר 1962
^ הרופאים הוזהרו מהשימוש ב"תלין", דבר, 10 בינואר 1963
^ מדען ישראלי ריפא בתאלידומיד אחד־עשר מקרי פריחת צרעת, מעריב, 12 באפריל 1965
^ נח זבולוני, פורסמו פרטי תגליתו של ד"ר שסקין מירושלים בענין ריפוי צרעת ב"תאלידומיד", חרות, 10 בדצמבר 1965
^ א. פלג, תגליתו של רופא ישראלי: תאלידומיד מרפא חולי־צרעת, מעריב, 25 באפריל 1969
^ מילות השיר "אולה בבו", באתר שירונט

[1] אילת נגב, ילדת תלידומיד, כותרת ראשית, 6 באפריל 1988

[2] The Schizophrenic Career of a "Monster Drug"

[3] Profile of a Role Model

[לפיד-4] ¹ ² יוסף לפיד, גם בישראל נתגלו מקרי־אסון כתוצאה משימוש ב"תלידומיד" בתקופת־הריון, מעריב, 20 ביולי 1962

[5] נסים לוי, יעל לוי, "רופאיה של ארץ-ישראל 1848-1799", איתי בחור - הוצאה לאור, מהדורה שנייה, מרץ 2012, ערך: קליברג, יוליוס פרופ', עמ' 367-368

[6] רופאים ממליצים הפסקת הריון - בגלל סם "תלידומיד", מעריב, 25 ביולי 1962

[7] הוכחה מעבדתית מבוקרת: ה"תלידומיד" גורם עיוותים, מעריב, 12 ביוני 1966

[8] דן מרגלית, מוסדות מדע החלו במחקר רפוי הסרטן ב"תלידומיד", חרות, 25 בדצמבר 1962

[9] הרופאים הוזהרו מהשימוש ב"תלין", דבר, 10 בינואר 1963

[10] מדען ישראלי ריפא בתאלידומיד אחד־עשר מקרי פריחת צרעת, מעריב, 12 באפריל 1965

[11] נח זבולוני, פורסמו פרטי תגליתו של ד"ר שסקין מירושלים בענין ריפוי צרעת ב"תאלידומיד", חרות, 10 בדצמבר 1965

[12] א. פלג, תגליתו של רופא ישראלי: תאלידומיד מרפא חולי־צרעת, מעריב, 25 באפריל 1969

[13] מילות השיר "אולה בבו", באתר שירונט

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

מיזמי קרן ויקימדיה
ערך מילוני בוויקימילון: תלידומיד
תמונות ומדיה בוויקישיתוף: תלידומיד