לוקמיה מיאלואידית כרונית

לוקמיה מיאלואידית כרונית
Chronic myelogenous leukemia; ר"ת CML

כרומוזום פילדלפיה
תחום	המטולוגיה
טיפול	pipobroman הידרוקסיקרבמיד thioguanine hydrate imatinib mesylate plicamycin idarubicin ציטוקסן busulfan uracil mustard
קישורים ומאגרי מידע
eMedicine	article/199425
DiseasesDB	2659
MeSH	D015464
MedlinePlus	000570
סיווגים
ICD-10	C92.1
ICD-11	XH4XG8
ICD-O	Chronic myelogenous leukemia

לוקמיה מיאלואידית כרונית (באנגלית: Chronic Myeloid Leukemia, בר"ת: CML) היא סוג של לוקמיה, המאופיינת על ידי התרבות בלתי מבוקרת במספר התאים המיאלואידים במח העצם כתוצאה מפגיעה בתאי גזע, והתפשטות שלהם לדם. מחלה זו מהווה בקירוב כ-20% מכלל הלוקמיות.

CML היא גידול שבטי של גרנולוציטים בוגרים (נויטרופילים, באזופילים ואאוזינופילים) בעיקר, עם זאת ניתן לראות גם התרבות של מגהקריוציטים מאחר שהפגיעה כאמור היא בתאי הגזע (שלא בדומה ללוקמיה חריפה, שבה הפגיעה היא בשלב מאוחר יותר). זוהי מחלה מיילופרוליפרטיבית, הקשורה במרבית המקרים לפגם כרומוזומלי – שחלוף קטעים בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22 (טרנסלוקציה כרומוזומלית) אשר יוצרת את כרומוזום פילדלפיה.

תסמין קליני

בשונה מלוקמיה חריפה, המאופיינת בתסמינים קליניים סוערים, ב-CML לעיתים רבות אין החולה מפגין תסמינים קליניים: המחלה מתחילה באופן איטי ועם תסמינים כללים של אנמיה, חולשה, ירידה במשקל, חוסר תיאבון, הזעה, חום ותחושת מלאות או אי נוחות בבטן. לעיתים ניתן לראות גם הגדלה של הטחול ושל הכבד וספיה גבוהה של תאים לבנים (לויקוציטוזיס). בבדיקה הביוכימית יהיה האנזים LDH מוגבר (דבר שמעיד על התרבות של תאים המטולוגיים), ורמת הפוספטאזה הבסיסית (ALP) נמוכה. עדויות אלה עשויות לסייע באבחנה מבדלת לעומת סוגי לוקמיה אחרים.

המחלה עלולה להופיע החל מגילאי 20–30. הגיל הממוצע של החולים בתחילת המחלה הוא 40–60.

מהלך קליני

המהלך הקליני של המחלה נחלק לשלושה שלבים:

• השלב הכרוני – אורכו בין 5–6 שנים, והוא יכול להיות מאופיין בסימפטומים מתונים יחסית, כגון עייפות או ספירות דם נמוכות, או תחושת מלאות בבטן. כ-85% מהחולים בקירוב נמצאים בשלב זה בעת ביצוע האבחנה (דיאגנוזה). בהיעדר טיפול, מתפתחת המחלה לשלב המואץ.
• השלב המואץ (Accelerated phase) – שלב זה אורכו בין 6–9 חודשים. הקריטריונים להימצאות החולה בשלב זה יכולים להיות אחד מהבאים (על פי ארגון הבריאות העולמי):
  • בין 10%-19% מיאלובלסטים בדם או במח העצם
  • יותר מ-20% בזופילים בדם או במח העצם
  • ספירת הטסיות נמוכה מ-100,000, ללא קשר לטיפול
  • ספירת הטסיות גבוהה מ-1,000,000, אינה מגיבה לטיפול
  • הופעת סימנים ציטוגנטיים של התאים הממאירים, בנוסף להימצאות כרומוזום פילדלפיה
  • הגדלת הטחול או עליה בספירת תאי הדם הלבנים, אשר אינם מגיבים לטיפול
• המשבר הבלאסטי (Blast crisis) – ההישרדות בשלב זה אורכת כ-3–6 חודשים בלבד. שלב זה דומה מבחינת התנהגותו ללויקמיה חריפה, והקריטריונים להימצאותו כוללים, בין היתר, הימצאות של יותר מ-20% מיאלובלסטים בדם או במח העצם, גושים גדולים של תאי בלאסט (תאי גידול) במח העצם בביצוע ביופסיה, וכן התפתחות כלורומה.

אבחון

ניתן לבצע שאיבת מח עצם. מח העצם ב-CML הוא עשיר ופולימורפי (בניגוד ללוקמיה חריפה, שבה מח העצם הוא מונומורפי) – ניתן לראות את כל שלבי ההבשלה של תאי הגידול, כאשר קיים יחס גבוה בין השורה המילואידית לבין השורה האדומה (10:1 לעומת 4:1 במצבים נורמליים), וכמו כן קיים ריבוי של מגה-קריוציטים.

בדיקות ציטוגנטיות ומולקולריות: בכ-95% מהחולים ניתן למצוא את המאפיין המולקולרי העיקרי של המחלה – כרומוזום פילדלפיה (t(9,22. כרומוזום זה נוצר כתוצאה משחלוף מקטעים בין כרומוזומים (טרנסלוקציה). התוצאה היא חיבור בין הגן abl הממוקם על כרומוזום 9 ובין הגן bcr ‏(breakpoint cluster region) הממוקם על כרומוזום 22. ויצירה של גן כימרי abl-bcr (שתפקידו אינו ידוע), ואילו על כרומוזום 22 נוצר הגן bcr-abl, המקודד לחלבון שגורם ל-CML: החלבון האמור הוא טירוזין קינאז ציטופלזמטי, המפעיל שרשרת פעולות המביאה לחלוקת התא. החלבון פועל ללא בקרה חיצונית, ועל ידי כך מביא להתרבות של התאים.

טיפול

בעבר, חולים טופלו על ידי אנטי-מטבוליטים (כגון cytarabine), אלקילטורים, אינטרפרון אלפא, סטרואידים וכן השתלת מח עצם. בשנת 2001 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי את השימוש בתרופה imatinib (שם מסחרי: Glivec), שהיא מעכבת ספציפית של bcr-abl: תרופה זו מחליפה את הטיפולים הקודמים ומהווה קו ראשון לטיפול ב-CML, והביאה לשיפור ניכר באחוזי ההישרדות של החולים ב-CML; מחקר IRIS אשר השווה בין טיפול ב-Glivec לטיפול באינטרפרון או בציטרבין, הראה כי לטיפול ב-Glivec יש תוצאות משמעותיות טובות יותר. עם זאת, לא בוצע ניתוח של המחקר על פי intent to treat ולכן, לא ברור עדיין האם טיפול ב-Glivec לבדו עדיף על פני טיפול ב-Glivec לאחר מתן אינטרפרון וציטרבין.

Glivec פועלת באמצעות מניעת היקשרות החלבון ל-ATP (חסימת אתר ההיקשרות ל-ATP), ועל ידי כך מונעת מהחלבון את הזרחן, אשר הכרחי לפעילותו כטירוזין קינאז (מוסיף זרחן על חומצת האמינו תירוזין). חולים מפתחים לעיתים עמידות לתרופה – שכאמור יכולה להופיע במנגנונים שונים – בעיקר הופעת מוטציות שונות על גבי הגן bcr-abl. במקרים אלו ניתן להעלות את מינון התרופה, לתת מעכבי טירוזין קינאז חדישים יותר – dasatinib או nilotinib. עם זאת, קיימות מוטציות העמידות גם לתרופות אלו: כגון T315I, מוטציה שטרם פותחה בעבורה תרופה. בטיפול בחולים אלו ניתן לבחון השתלת תאי גזע. בעבר היה מקובל לטפל באינטרפרון בחולים שלא היו מסוגלים לעמוד בהשתלת מח עצם, אך מאז שנכנס השימוש במעכבי טירוזין קינאז הופסק השימוש באינטרפרון.

כיום קיימות תרופות של הקו השני לטיפול, כגון טסיגנה, ספרייסל (דסטיניב) ותרופה חדשה יותר הנקראת בוסוליף (בוסטיניב).

תגובה לטיפול

התגובה לטיפול ב-CML מחולקת ל-3 שלבים:

1. תגובה המטולוגית – המאופיינת בתחילת נרמול של ספירת הדם ובהקטנה של הטחול
2. תגובה ציטוגנטית – תגובה זו מאופיינת בהיעלמות כרומוזום פילדלפיה; יכולה להיות היעלמות מלאה (המכונה complete cytogenetic response) – חוסר מוחלט של כרומוזום פילדלפיה בבדיקת מח עצם; היעלמות מסיבית (נותר כרומוזום בפחות משליש מהתאים); וקיימות גם תגובות ציטוגנטיות נמוכות יותר. כדי לבחון מהי התגובה הציטוגנטית ניתן לערוך בדיקת קריוטיפ (על מח העצם בלבד) או בדיקת היברידיזציה פלואורסצנטית באתר (על מח העצם או על דם היקפי), ועל ידי כך ניתן לזהות את כמות כרומוזום פילדלפיה שנותר.
3. תגובה מולקולרית – בדיקה מולקולרית (על ידי PCR או RT-PCR), התגובה המולקולרית נקבעת לפי מידת ההיעלמות הגן bcr-abl מהתאים. הרגישות של בדיקה זו היא גבוהה מאוד – ניתן לבצע בדיקה זו על מח העצם או על הדם ההיקפי.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה טרם הטיפול ב-Glivec נעה בין 3 ל-4 שנים, כאשר לאחר הטיפול הראו מחקרים שונים כי הפרוגנוזה עלתה לכ-90% לאחר 5 שנים.

Juvenile CML

סוג זה של CML מופיע לרוב בגיל 1–2 שנים. ההופעה מאופיינת בפריחה בעור הפנים, הגדלת הכבד, הטחול וקשרי הלימפה, וכן תרומבוציטופניה (רמות נמוכות באופן חריג של טסיות דם; וזאת, שלא בדומה למחלה של המבוגרים, המאופיינת בתרומבוציטוזיס – יתר טסיות בדם). בסוג זה של המחלה אין מוצאים את כרומוזום פילדלפיה, אך קיימים חסרים במספר כרומוזומים.

ראו גם

• HIV נגד לוקמיה

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא לוקמיה מיאלואידית כרונית בוויקישיתוף

• אתר עמותת CML בישראל
• לוקמיה מיאלואידית כרונית CML, באתר האגודה למלחמה בסרטן
• הערך "לוקמיה מיאלואידית כרונית", באתר ויקירפואה

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.