מקורו של הנחל הוא באזור גבעת המורה, בגובה של כ-500 מ' מעל גובה פני הים, ומשם הוא זורם מזרחה דרך עמק חרוד, במסלול שאורכו כ-35 קילומטרים עד שהוא נשפך אל הירדן, כ-2 קילומטרים צפונית למעוז חיים בגובה 230 מ' מתחת לפני הים.
ב־7 הקילומטרים הראשונים, הנחל אכזב וזורם בתעלת ניקוז נמוכה. משם, החל משפך נחל נבות אל נחל חרוד, (המביא איתו את מי עין יזרעאל) הנחל זורם בין בריכות דגים לאורך 13 ק"מ[1].
את חלקו המזרחי של הנחל חוצים מספר גשרים, שניים מהם מכונים "הגשר הרומי". "הגשר הרומי" המערבי כולל אלמנטים שנותרו במקום מהתקופה הרומית. החל מהגשר נחשפת בזלת הכיסוי, ולאורך 11 הקילומטרים האחרונים, הנחל מתחתר בה ויוצר מצוקים גבוהים וקניונים וזורם בחוזקה ובפיתולים[1]. שם יש מספר מפלים, שהידוע מביניהם מכונה "קניון הבזלת" וגובהו כ־13 מטרים. הקרן הקיימת לישראל הכשירה במקום שביל טיולים. בבקעת בית שאן עובר מעל הנחל גם גשר קנטר.
באגן הניקוז של הנחל יורדים כ־200 מילימטרים גשם בשנה. בחורף מתרחשים שיטפונות חזקים בנחל וביובליו בשל הפרשי הגובה הגדולים בין מוצאי היובלים לשפך נחל חרוד, משום שהקרקע בעלת אופי חרסיתי ובעקבות שברי ענן פתאומיים. ספיקת המים הרגעית המקסימלית נמדדה בינואר 1990, והייתה 170 מ"ק לשנייה[1].
באגן הניקוז מספר רב של מעיינות, מהם מעיינות גדולים. חלק מהמעיינות ניזונים ממי אקוויפרים שמתמלאים הרחק מאגן הניקוז, וחלק ממי אקוויפרים מקומיים[1].
עד לתחילת המאה ה־20 היובלים והמעיינות באגן הניקוז של נחל חרוד זרמו במצבם הטבעי. כשהתחילה התיישבות חקלאית בעמק חרוד התבצעו שינויים בזרימת המים באזור, והמים נותבו לחקלאות ולבריכות דגים. עם השנים מי המעיינות לא הספיקו לצורכי החלאות, והחל קידוח מי תהום, שהקטין את ספיקת המעיינות. גם חלק ממי השיטפונות בנחל נתפסים במאגרים. כיום רוב מי המעיינות באגן הניקוז של הנחל נתפסים לשם השקייה ולא זורמים אל הנחל. לכן ספיקת המים השנתית בנחל היא רק כ־7 מיליון מ"ק, בעוד שספיקת המים השנתית במעיינות גבוהה הרבה יותר – 55 מליון מ"ק, ובעבר הגיעה ליותר מ־95 מיליון מ"ק[1].
הנחל מנוצל באופן אינטנסיבי להזרמת שפכים ושפכים תעשייתיים[1]. ב-1992 הוקמה מנהלה לשיקום הנחל, שהכשירה במקום שבילי מטיילים, ושיפרה במידת מה את המצב האקולוגי באזור, אם כי עדיין מוזרמים לנחל שפכים רבים[2].
הגשר הקטוע (שער דמשק) – שימש כשער הכניסה הראשי לעיר בית שאן העתיקה. נקרא שער דמשק כיוון שעמד על הדרך המובילה לדמשק ובשל דמיונו לשער דמשק שנבנה על חורבות בית המקדש בירושלים.