לדלג לתוכן

משתמש:Ziv Meiron/טיוטה

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

קביעת גורל התא

[עריכת קוד מקור | עריכה]
איור 1: התמיינות מתאים בעלי יכולת התמיינות בלתי מוגבלת (פלוריפוטנטיים) לתאים ממויינים.

המושג 'גורל התא' מתייחס לזהות העתידית או לתוצאה ההתפתחותית של תא בתוך אורגניזם. הוא מתאר את סוג התא הספציפי שתא מסוים יהפוך להיות לאחר שיעבור תהליכי התמיינות. קביעת גורל התא הינו תחום בסיסי בביולוגיה התפתחותית והוא קובע, כי תאים מסויימים במהלך ההתפתחות העוברית יתמיינו לסוגי תאים מסויימים ומאוחר יותר - איברים מסויימים בגוף העובר המתפתח (ראו איור 1). בתוך עובר מתרחשים מספר תהליכים אשר קובעים את תבנית ההתפתחות של האורגניזם כולו. תהליכים אלה כוללים גדילה והתרבות תאים, תנועת תאים, התמיינותם ועוד[1]. כל תא בעובר המתפתח מקבל אותות מתאים שכנים הכוללים בין היתר חלבונים, ומתנאי הסביבה (חומציות למשל). כמעט כל בעלי החיים עוברים רצף אירועים דומה מאוד בתחילת תהליך התפתחות העובר (embryogenesis), רצף תהליכים אשר שמור אבולוציונית[2][3]. חוקרים מצאו שישנם חלבונים וmRNA מסוימים וקבועים אשר מעורבים בתהליך ההתפתחות[4]. עצם העובדה שמדובר בתהליך שמור מאוד במהלך האבולוציה מאפשרת את השימוש בחיות מודל שונות (כמו למשל זבוב התסיסה Drosophila melanogaster) לצורכי מחקר בתחום זה. באמצעות שימוש בחיות מודל ניתן להסיק מסקנות ותובנות הרלוונטיות לבעלי חיים אחרים, לרבות בני אדם. נמצא שגורל התא נקבע במספר דרכים, שתיים מהן על ידי שילוב בין גורמי תעתוק הקיימים בתא עצמו לבין חלבונים המעורבים באינטראקציות בין תאיות[5]. את קביעת גורל התא ניתן לחלק לשני חלקים – specification ו-determination. הראשון מתייחס לשלב מוקדם יותר, בו התא מצוי בתהליכי התחייבות להפוך לסוג תא מסוים על אף שלא נצפו בו עדיין סממנים חיצוניים לכך. שלב זה הפיך ומושפע לרוב מגורמים גנטיים ומאותות שהתא מקבל מסביבתו. השלב השני הוא שלב מאוחר יותר הכולל בתוכו את התפתחות המאפיינים והפונקציות הספציפיים לאותו סוג תא. שלב זה הינו בלתי הפיך ובו התא עובר שינויים מורפולוגיים ותפקודיים אשר בסופו של דבר יובילו לכך שייווצרו רקמות ואיברים שונים[6].

המנגנון העומד בבסיס קביעת גורל התאים

[עריכת קוד מקור | עריכה]

בביולוגיה התפתחותית, התמיינות התאים נשלטת ע"י רשת בקרת תאים (gene regulatory network) – GRN[7], וכוללת גורמי תיעתוק המבקרים את תהליך ההתמיינות. חלוקת תאי העובר ותהליך ההתמיינות שונה בין בעלי החיים השונים, אך עם זאת, ניתן למצוא עקרונות GRN דומים בין בעלי חיים שונים; אלה מצדיקים את השימוש בחיות מודל כדי להעריך את הכלליות של התופעה. מעקב אחרי תהליך ההתפתחות בחיות מודל מאפשר מיפוי גורל התאים (Fate mapping), תוך צביעת תאי אם (למשל בפלואורסנציה) ומעקב אחר תהליך ההתפתחות העוברית וחלוקת התאים עד לקבלת תא ממוין או מאוחר יותר - איבר[8][9]. למרות שמדובר בגישה יעילה למעקב אחר התמיינות תאים, היא תיאורית בלבד (descriptive) ולא מספקת הסבר למנגנונים המעורבים בקביעת גורל התא. על מנת להבין זאת יש צורך בשילוב בין מיפוי גורל התאים לבין שיטות מולקולריות נוספות, בהן מתערבים בביטוי גנים המעורבים בקביעת גורל התאים כגון השתקת גנים (knock-down) או ביטוי יתר של גנים (over-expression) בעובר.

בתחילת תהליך התפתחות העובר, למשך מספר חלוקות (המספר משתנה בין אורגניזמים שונים), התאים הם פלוריפוטנטיים - מסוגלים להתמיין לכל סוג תא: יש לתאים אותו פוטנציאל התמיינותי[10]. התקדמות תהליך ההתפתחות העוברי מלווה במספר גדל והולך של גורמים המשפיעים על התמיינות התא: גורמים המעורבים באינדוקציה חוץ תאית, באינטראקציה בין תאית, נוכחות גורמי תעתוק מסוימים ו-mRNAs וכד'. לדוגמא, אינדוקציה חוץ תאית – נבדקה למשל במערכת "P-O" (קבוצת תאים בעלי פוטנציאל התמיינות זהה) בעלוקה Helobdella ונמצא שאותות מתאים שכנים משפיעים על גורל תאי O/P3. אינטראקציה בין תאית – נבחנה אף היא במערכת ה "P-O", האינטראקציה למעשה מתרחשת בין התאים באותה המערכת (כלומר, בין התאים בעלי פוטנציאל ההתמיינות הזהה לבין עצמם). את חשיבות גורמי התעתוק בדקו בין היתר בזבוב הפירות Drosophila melanogaster שכאמור משמש חיית מודל באופן נרחב ביותר. מצאו למשל שגורם תעתוק בשם "Dorsal" המייצר גרדיאנט ביטוי של גורמי תיעתוק לאורך הציר הבטני-גבי (דורסלי-ונטרלי) וכך למעשה משפיע על גורל התא לאורך ציר זה[11].

בעבר לא ניתן היה להחזיר את מצב התאים ולהופכם לבלתי ממוינים. מחקר שנערך בשנים האחרונות גילה שקיימת אפשרות לגרום ל'איבוד' ההתמיינות, כלומר חזרה לנקודת ההתחלה (כלומר: תא לא ממויין) לאחר שהתא כבר התמיין[12][13][14]. במחקר זה נתגלה כי די בביטוי ארבעה גורמי תעתוק (Oct3/4, Sox2, Klf4, and c-Myc) על מנת להפוך תאים סומטיים ממוינים בתרבית לתאי גזע בעלי יכולת התמיינות לכל סוג תא – induced pluripotent stem cells (iPSCs). במחקר זה, גילו שתאים ממוינים אשר בהם הושרה ביטוי יתר של ארבעת גורמי התעתוק המוזכרים למעלה הציגו מורפולוגיה ותכונות המאפיינות תאי עובר כולל ביטוי של סמנים (גנים) של תאים פלוריפוטנטיים. בנוסף, השתלה תת עורית של תאי iPS לעכברים הביאה ליצירת גידולים המכילים תאים המאפיינים מגוון רקמות; כך, נוצר גידול המכיל רקמת שריר, נוירונים ואפיתל[14]. ממצא זה מדגים גם את פוטנציאל ההתמיינות של תאי iPS וגם מדגים את הקשר בין התמיינות לתהליך הסרטני.

מנגנוני התפתחות התא[6]

[עריכת קוד מקור | עריכה]

תהליך התחייבות התא לגורל מסוים מתחלק לשלושה מנגנונים שונים  –

1.      Autonomous Specification – בסוג זה, אם נבודד בלסטומר (גופיף עוברי המורכב מתאים בעלי יכולת התמיינות אך ורק לתאים מסויימים) ונגדל אותו בנפרד, הוא ייצר את אותם התאים שהוא היה מייצר לו עדיין היה חלק מהעובר. כמו כן, בעובר ממנו נלקח אותו בלסטומר יחסרו אותם התאים אשר היו מיוצרים על ידי הבלסטומר.

2.      Conditional specification – בסוג זה, גורל התא למעשה תלוי באינטראקציות שהוא יוצר עם הסביבה ובתנאים בהם נמצא. אם נוציא בלסטומר במצב זה מעובר, התאים העובריים הנותרים יכולים לשנות את גורלם ועל ידי כך למלא את החסר.

3.      Syncytial specification – זהו המצב בראשית ההתפתחות העוברית בחרקים. בשלבי התפתחות העובר בחרקים הגרעין מתחלק והציטופלזמה נותרת מוקפת בממבראנת התא ללא חלוקה. ציטופלזמה כזו, המכילה מספר גרעינים, נקראת syncytium: תא יחיד עם גרעינים רבים. מצב זה מאפשר תהליכי התמיינות בתוך הסינסיטיום לקביעת הגורל של גרעינים כדי שיהוו מקור להתמיינות לסוגי תאים ואיברים. החלבונים שקבועים את הגורל הזה נקראים מורפוגניים, והם ישפיעו על גרעיני התא לפי ריכוזם ברחבי הסיניטיום.

שינויים מורפולוגיים בתהליך קביעת גורל התא

[עריכת קוד מקור | עריכה]

בתהליך קביעת גורל התא מתרחשים שינויים מורפולוגיים הנקבעים בהתאם לסוג התא. לדוגמא, בשלב הגסטרולציה של העובר תאי אפיתל עמודי  (Columnar epithelium) ישנו צורה לתאים מזנכימליים שהינם ארוכים יותר ומאופיינים באיבוד האחיזה החזקה שמאפיינת את תאי האפיתל העמודי (Columnar epithelium)[15]. בנוסף, שינויים בממברנת התא (ובפרט בדינמיות שלה) עשויים ללוות את התהליך, כולל היווצרות של אזורים בממברנה היוצרים "מתחם", או שינויים ביכולת ההיצמדות לתא אחר[16].

מעורבות אפיגנטיקה בקביעת גורל התאים

[עריכת קוד מקור | עריכה]

האפיגנטיקה משחקת גם היא תפקיד חיוני בבקרת תהליך קביעת גורל התא בהתפתחות העובר. שינויים אפיגנטיים בגנום מווסתים ביטוי גנים מבלי לשנות את רצף ה-DNA ומאפשרים שליטה דינמית על ביטוי אותם הגנים. כאמור, תהליך קביעת גורל התא מושפע בין היתר מביטוי גנים ספציפיים, בהתאם לסוג התא. בתהליך קביעת גורל התא מעורבים מספר שינויים אפיגנטיים, ביניהם –

1.      מתילציה של DNA – מתילציית DNA, במיוחד באתרי CpG, היא סימן אפיגנטי לדיכוי ביטוי גנים. בשלבים המוקדמים של התפתחות העובר מתרחשת דה-מתילציה לאורך כל הגנום ולאחריה ביסוס דפוסי מתילציה ספציפיים[17][18].

2.      שינויים בהיסטונים – מתילאציה ואצטילאציה - שינויים המתרחשים בהיסטונים לאחר תרגום עלולים להשפיע על מבנה הכרומטין אותו הם קשרו. כתוצאה מכך, נגישות גנים בגנום משתנה וכך גם תשתנה תבנית הביטוי שלהם[19]. מתילציה – תהליך בו מתרחשת הוספת קבוצת מתיל (3CH) למולקולת סובסטרט, או החלפת אטום/מולקולה ע"י קבוצת מתיל. אצטילציה – תהליך בו מתרחשת הוספת קבוצת אצטיל, בעיקר על השייר האמיני (3NH+) של חומצת האמינו ליזין בחלבונים.

גורמים נוספים המשפיעים על קביעת גורל התא

[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחקרים מצאו כי בנוסף לתהליכים המולקולריים המוזכרים לעיל ישנם גורמים נוספים המשפיעים על תהליך ההתמיינות. בין גורמים אלו נמנים שינויים מטבוליים, שינוי בתבנית העברת האותות בתא דרך מטבוליטים ורדיקלים חופשיים של חמצן - Reactive oxygen species (ROS), pH תוך תאי, מורפולוגיה של התא ואינטראקציה עם התווך החוץ תאי[20].

שיטות מחקר

[עריכת קוד מקור | עריכה]

השימוש בתולעת Caenorhabditis elegans בחקר גורל התא נפוץ מאוד. הסיבה לכך, היא, שלמרות שמדובר באורגניזם רב תאי, הוא פשוט יחסית לצורכי מחקר. הוא בעל מספר קבוע של תאים (959 בתולעת הרמפרודיטית – בעלת אברי מין זכריים ונקביים גם יחד)[21], הגנום שלו רוצף בשלמותו, מבנה הגוף הינו סימטרי וההתפתחות כולה נמשכת כשלושה ימים סה"כ. דפוס חלוקת והתמיינות התאים בנמטודה C. elegans הינו קבוע מפרט לפרט, ועל כן ניתן לחזות את גורלו של כל תא לפי מיקומו ב'אילן' התמיינות התאים[21]. השימוש ב-GFP - Green Fluorescent Protein, חלבון אשר מקורו במדוזה Aequorea Victoria אשר בעת הקרנתו תחת אור כחול/אולטרה סגול מגיב בפלואורוסנציה, מאפשר תיוג חלבונים ותאים ע"י חלבון הGFP ומעקב אחר ביטויים ומיקומם לאורך תהליך ההתמיינות.

התקדמות בשיטות מעקב ומניפולאציה על גנום של חיות מודל מוסיף עומק לאפשרויות המחקר. לדוגמא, השימוש ב - Single-cell RNA Sequencing (scRNA-seq) – שיטה המספקת פרופיל ביטוי גנים של תאים בודדים, דבר המאפשר זיהוי סוגים ומצבים שונים של תאים על פי דגם ביטוי גנים בכל הגנום, שחזור מסלול התפתחות התא והבחנה בין אוכלוסיות תאים שונות[22]. כמו כן, עריכת מניפולציות גנטיות באמצעות מערכת CRISPR – מאפשרת מחקר אודות תפקיד גנים. בנוסף, ניתן להחדיר גן דווח לתוך לוקוסים מסוימים בגנום, ועל ידי כך לעקוב אחר שושלת תאים תוך כדי התפתחות העובר ולהגיע לתובנות אודות גורל התא[23].

ראו גם

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. להרחבות בנושא מיפוי גורל התא (Fate mapping) קראו בערך "Fate mapping" (https://en.wikipedia.org/wiki/Fate_mapping).
  2. גסטרולציה.
  3. אפיגנטיקה.
  4. מתילציה.
  5. אצטילציה.

לקריאה נוספת

[עריכת קוד מקור | עריכה]

1.      Casey, M. J., Stumpf, P. S., & MacArthur, B. D. (2020). Theory of cell fate. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine, 12(2), e1471.‏.

2.      Wagers, A. J., Christensen, J. L., & Weissman, I. L. (2002). Cell fate determination from stem cells. Gene therapy, 9(10), 606-612.‏.

3.      Iwafuchi-Doi, M., & Zaret, K. S. (2016). Cell fate control by pioneer transcription factors. Development, 143(11), 1833-1837.‏.

הערות שוליים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. ^ John B Wallingford, Scott E Fraser, Richard M Harland, Convergent Extension, Developmental Cell 2, 2002-06, עמ' 695–706 doi: 10.1016/s1534-5807(02)00197-1
  2. ^ Suzanne V Saenko, Vernon French, Paul M Brakefield, Patrícia Beldade, Conserved developmental processes and the formation of evolutionary novelties: examples from butterfly wings, Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 363, 2008-01-11, עמ' 1549–1556 doi: 10.1098/rstb.2007.2245
  3. ^ Alex T. Kalinka, Pavel Tomancak, The evolution of early animal embryos: conservation or divergence?, Trends in Ecology & Evolution 27, 2012-07, עמ' 385–393 doi: 10.1016/j.tree.2012.03.007
  4. ^ Michael Levine, Eric H. Davidson, Gene regulatory networks for development, Proceedings of the National Academy of Sciences 102, 2005-03-23, עמ' 4936–4942 doi: 10.1073/pnas.0408031102
  5. ^ Charles H. Streuli, Integrins and cell-fate determination, Journal of Cell Science 122, 2009-01-15, עמ' 171–177 doi: 10.1242/jcs.018945
  6. ^ 1 2 Daniela Palacios, Pier Lorenzo Puri, Switch NFix Developmental Myogenesis, Developmental Cell 18, 2010-03, עמ' 340–341 doi: 10.1016/j.devcel.2010.03.005
  7. ^ Morris F. Maduro, Cell fate specification in the C. elegans embryo, Developmental Dynamics 239, 2010-01-27, עמ' 1315–1329 doi: 10.1002/dvdy.22233
  8. ^ Steffen Wolf, Yinan Wan, Katie McDole, Current approaches to fate mapping and lineage tracing using image data, Development 148, 2021-09-09 doi: 10.1242/dev.198994
  9. ^ Emilie Legué, Alexandra L. Joyner, Genetic Fate Mapping Using Site-Specific Recombinases, Elsevier, 2010, עמ' 153–181, ISBN 978-0-12-384880-2
  10. ^ Françoise Z. Huang, David A. Weisblat, Cell fate determination in an annelid equivalence group, Development 122, 1996-06-01, עמ' 1839–1847 doi: 10.1242/dev.122.6.1839
  11. ^ N. Perrimon, C. Pitsouli, B.-Z. Shilo, Signaling Mechanisms Controlling Cell Fate and Embryonic Patterning, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4, 2012-08-01, עמ' a005975–a005975 doi: 10.1101/cshperspect.a005975
  12. ^ Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, Shinya Yamanaka, Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors, Cell 131, 2007-11, עמ' 861–872 doi: 10.1016/j.cell.2007.11.019
  13. ^ Junying Yu, Maxim A. Vodyanik, Kim Smuga-Otto, Jessica Antosiewicz-Bourget, Jennifer L. Frane, Shulan Tian, Jeff Nie, Gudrun A. Jonsdottir, Victor Ruotti, Ron Stewart, Igor I. Slukvin, James A. Thomson, Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells, Science 318, 2007-12-21, עמ' 1917–1920 doi: 10.1126/science.1151526
  14. ^ 1 2 Kazutoshi Takahashi Shinya Yamanaka, Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors, Cell 4, עמ' 663-676
  15. ^ Marta N. Shahbazi, Mechanisms of human embryo development: from cell fate to tissue shape and back, Development 147, 2020-07-15 doi: 10.1242/dev.190629
  16. ^ Chii J. Chan, Carl-Philipp Heisenberg, Takashi Hiiragi, Coordination of Morphogenesis and Cell-Fate Specification in Development, Current Biology 27, 2017-09, עמ' R1024–R1035 doi: 10.1016/j.cub.2017.07.010
  17. ^ Lionel A Sanz, Satya K Kota, Robert Feil, Genome-wide DNA demethylation in mammals, Genome Biology 11, 2010, עמ' 110 doi: 10.1186/gb-2010-11-3-110
  18. ^ T. Haaf, Methylation Dynamics in the Early Mammalian Embryo: Implications of Genome Reprogramming Defects for Development, Springer Berlin Heidelberg, עמ' 13–22, ISBN 978-3-540-31180-5
  19. ^ Chuan Chen, Yawei Gao, Wenqiang Liu, Shaorong Gao, Epigenetic regulation of cell fate transition: learning from early embryo development and somatic cell reprogramming, Biology of Reproduction 107, 2022-05-07, עמ' 183–195 doi: 10.1093/biolre/ioac087
  20. ^ Sumitra Tatapudy, Francesca Aloisio, Diane Barber, Todd Nystul, Cell fate decisions: emerging roles for metabolic signals and cell morphology, EMBO reports 18, 2017-11-20, עמ' 2105–2118 doi: 10.15252/embr.201744816
  21. ^ 1 2 Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter, Molecular Biology of the Cell, 2007-12-31 doi: 10.1201/9780203833445
  22. ^ Aleksandra A. Kolodziejczyk, Jong Kyoung Kim, Valentine Svensson, John C. Marioni, Sarah A. Teichmann, The Technology and Biology of Single-Cell RNA Sequencing, Molecular Cell 58, 2015-05, עמ' 610–620 doi: 10.1016/j.molcel.2015.04.005
  23. ^ Mingze Yao, Tinglin Ren, Yuanqing Pan, Xiaoqing Xue, Rong Li, Lei Zhang, Yuhang Li, Ke Huang, A New Generation of Lineage Tracing Dynamically Records Cell Fate Choices, International Journal of Molecular Sciences 23, 2022-04-30, עמ' 5021 doi: 10.3390/ijms23095021
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=משתמש:Ziv_Meiron/טיוטה&oldid=39511910"