205 הנבחרות שנרשמו היו שיא חדש של מספר הנרשמות למוקדמות המונדיאל (השיא הקודם היה 199 נבחרות שנרשמו למוקדמות מונדיאל 2002). הנבחרות שלא נרשמו למשחקים היו הפיליפינים, ברוניי ולאוס. חמש נבחרות נוספות פרשו לפני ששיחקו ולו משחק אחד, והן הרפובליקה המרכז אפריקאית, סאו טומה ופרינסיפה, פפואה גינאה החדשה, גואם ובהוטן, כך שבפועל 200 נבחרות שיחקו לכל הפחות משחק אחד, מספר המהווה שבירת שיא לעומת 194 נבחרות ששיחקו לפחות משחק אחד במוקדמות מונדיאל 2006.
בדומה לטורנירי מוקדמות המונדיאל הקודמים התחרו 10 הנבחרות הדרום-אמריקניות בבית יחיד. לוח המשחקים תוכנן כך שכל נבחרת תשחק תמיד שני משחקים בשבוע נתון, על מנת לצמצם את משך הנסיעות של השחקנים, ובעיקר אלו שמשחקים באירופה. ארבע הנבחרות הראשונות בבית העפילו ישירות למונדיאל, והנבחרת שסיימה במקום החמישי העפילה לפלייאוף הבין-יבשתי מול הנבחרת שסיימה במקום הרביעי בצפון, מרכז אמריקה והקריביים (CONCACAF).
בסיבוב המשחקים הראשון חולקו לזוגות 22 הנבחרות שדורגו במקום ה-14 עד ה-35 ב-CONCACAF לפי הדירוג העולמי של פיפ"א במועד הגרלת המשחקים בדרבן שבדרום אפריקה. הנבחרות שדורגו במקומות 14 - 24 הוגרלו באקראי נגד נבחרות שהוגרלו במקום 25 - 35. הנבחרות שיחקו אחת נגד השנייה בשיטת בית-חוץ, למעט שלוש ההתמודדויות הבאות: פוארטו ריקו-הרפובליקה הדומיניקנית, גרנדה-איי הבתולה של ארצות הברית ומונטסראט-סורינאם, שכללו משחק אחד בלבד במרץ כיוון שההתאחדויות שלהן לא הצליחו לדאוג לאצטדיונים מקומיים שיעמדו בתקנים של פיפ"א. הנבחרת שניצחה בכל זוג משחקים העפילה לסיבוב השני.
בסיבוב השני הצטרפו 11 מנצחות הסיבוב הראשון ל-13 הנבחרות הבכירות שהעפילו אוטומטית. הנבחרות שדורגו במקום הראשון עד המקום ה-12 הוגרלו באקראי נגד הנבחרות שלא דורגו בהגרלה, והן היו 11 הבכירות וסנט וינסנט והגרנדינים שדורגה במקום ה-13. הנבחרות שיחקו אחת נגד השנייה בשיטת בית-חוץ, והנבחרות המנצחות בסיכום שני המשחקים העפילו לסיבוב השלישי. כמו כן, נקבע כי המשחקים יחולקו ל-3 קבוצות שוות גודל, שהמנצחות בצמדי המשחקים שבהן ירכיבו את הבתים בסיבוב השלישי. בסיבוב השלישי חולקו הנבחרות לשלושה בתים בני ארבע נבחרות כל אחד, ושיחקו אחת נגד השנייה בשיטת בית-חוץ. שתי הנבחרות הראשונות בכל בית העפילו לסיבוב הרביעי, הוא סיבוב הגמר. בסיבוב זה שיחקו הנבחרות אחת נגד השנייה בשיטת בית-חוץ. שלוש הנבחרות הראשונות העפילו ישירות למונדיאל, והנבחרת שסיימה במקום הרביעי העפילה לפלייאוף הבין-יבשתי מול הנבחרת שסיימה במקום החמישי בבית המוקדמות של דרום אמריקה.
10 הנבחרות מאוקיאניה התחרו על מקום בפלייאוף הבין-יבשתי מול נציגת אסיה, שהמנצחת בו העפילה למונדיאל. קונפדרציית הכדורגל של אוקיאניה (OFC) היא הקונפדרציה היחידה שלא קיבלה מקום ישיר במונדיאל. טורניר מוקדמות זה הוא הראשון מאז שאוסטרליה עזבה והצטרפה לקונפדרציית הכדורגל של אסיה.
משחקי דרום האוקיינוס השקט של שנת 2007 שימשו גם כסיבוב המוקדמות הראשון. ההגרלה נערכה ב-12 ביוני 2007 בעיר אוקלנד שבניו זילנד. טובלו לא הייתה חברה בפיפ"א במועד עריכת ההגרלה, כך שהיא לא הייתה יכולה להעפיל למונדיאל אילו העפילה לשלב גביע אוקיאניה לאומות. פפואה גינאה החדשה, שנרשמה למוקדמות מונדיאל 2010 והודיעה על כוונתה להירשם למשחקי דרום האוקיינוס השקט, הייתה מעורבת במחלוקת עם רשויות הספורט שלה ולא נרשמה בזמן למשחקים. משמעות הדבר הייתה גם שהיא לא נרשמה בזמן למוקדמות המונדיאל. במהלך המשחקים חולקו 10 הנבחרות ל-2 בתים בני 5 נבחרות כל אחד. הנבחרות שיחקו אחת נגד השנייה פעם אחת, ושתי הנבחרות הראשונות בכל בית העפילו לסיבוב השני. גביע אוקיאניה לאומות 2008 שימש כסיבוב המוקדמות השני והאחרון, והנבחרת שזכתה בו העפילה לפלייאוף הבין-יבשתי מול נציגת אסיה ולגביע הקונפדרציות 2009. משחקי הגביע התנהלו בשיטת בית-חוץ.