פליאוטרופיה

פליאוטרופיה (מיוונית: "פליאו" - הרבה, "טרפין" - השפעה) היא תופעה גנטית בה גן יחיד משפיע על מספר תכונות של הפנוטיפ. מכניזם הפליאוטרופיה מתאפשר בעקבות שימושים שונים שהאורגניזם עושה בתוצר של אותו גן יחיד.

גנים פליאוטרופים שמורים מאוד אבולוציונית, שכן מוטציה בגן פליאוטרופי עלולה להוביל לשינוי במספר תכונות פנוטיפיות. מוטציה בגן פליאוטרופי יכולה להשפיע לחיוב על תכונה אחת ובמקביל להשפיע לרעה על תכונה אחרת

היסטוריה

כבר בסוף המאה ה-18 היו מקרים בהם רופאים שמו לב שבמחלות מסוימות סימפטומים שונים בגוף נובעים מגורם ידוע יחיד. כך במחלת האוסטיאומלציה, ומחלת הפרכת. מידע זה לא הוסבר אז, בהיעדר הידע על הגנום.

אחד מהאזכורים הרשמיים הראשונים של רעיון הפליאוטרופיה היו ב-1866, בעבודתו המפורסמת של גרגור מנדל, בה הוא מדבר על שלוש תכונות של צמחי האפונה שגידל, שייתכן שנובעות מאותו גורם – צבע קליפת הזרע, צבע הפרחים, וכתמים על פני הזרע. הוא תיאר שני מופעים של צמחי אפונה – למופע הצמחים הראשון היו זרעים בעלי קליפה חומה, פרחים בצבע סגול, וכתמים. מופע הצמחים השני היה בעל זרעים עם קליפה לבנה, פרחים לבנים, וחוסר בכתמים. העובדה ששלושת הפנוטיפים של תכונות אלו תמיד נורשים יחד הביאה אותו למחשבה שקיים גורם משותף המשפיע על שלוש התכונות הללו יחדיו; מחשבה זו עומדת בבסיסו של רעיון הפליאוטרופיה.

המונח פליאוטרופיה נטבע ב-1910 על ידי הגנטיקאי לודוויג פלייט , שכתב בספרו את ההגדרה, בה נעשה שימוש עד ימינו: "יחידה תורשתית תוגדר פליאוטרופית אם ישנן מספר תכונות שתלויות בה. תכונות אלו תמיד יופיעו יחד, ולכן יהיה ניתן להניח שיש ביניהן קורלציה".

השפעה על אבולוציה וסלקציה

תופעת הפליאוטרופיה יכולה להתרחש בשני מישורים: במישור ההתפתחותי, ובו מדובר על גן שמשפיע על מספר פונקציות התפתחותיות, ואילו במישור השני, הסלקציה, מדובר על גן המשפיע על מספר מרכיבים המעורבים ביכולת של פרט מסוים להעמיד צאצאים (Fitness).

דוגמה להבדל זה ניתן למצוא במוטציה בגן ARX, אשר עלולה לגרום לשני פנוטיפים שונים של מחלות – הראשון הוא ליסאנצפליה (lissencephaly), אשר גורמת לפני השטח של המוח להיות חלקים ולא מקומטים כראוי והוא מהווה דוגמה להשפעה (שלילית) על פונקציה התפתחותית. ביטוי פנוטיפי אחר של המוטציה הוא עיוות ואי תקינות של איברי המין והוא משפיע על היכולת להעמדת צאצאים.

לפליאוטרופיה השפעה מורכבת על אופן הפעולה של מנגנון הסלקציה על מוטציות בגנום. כאמור, מוטציה בגן פליאוטרופי יכולה להשפיע על מספר תכונות – על חלקן באופן חיובי ועל אחרות באופן שלילי. תופעה זו מקשה על הסלקציה לסלק מוטציות המשפיעות באופן שלילי על האוכלוסייה, מפני שאי-המשכיות של האלל המסולק עלולה להביא איתה גם אי-המשכיות של האפקט החיובי שלו. לכן התקבעות של אללים פליאוטרופים עלולה להביא לירידה בהצלחה ההתרבותית

פליאוטרופיה אנטגוניסטית

תופעה בה ביטוי של גן מסוים גורם באורגניזם להשפעות אשר בחלקן מועילות ובחלקן מזיקות הוגדרה ב-1957 על ידי ג'אורג' וויליאמס כפליאוטרופיה אנטגוניסטית. וויליאמס ביסס על פיה תיאוריה, שנחשבת לאחד ההסברים לתהליך ההזדקנות. הוא הציע כי גנים מסוימים התורמים לשרידות גבוהה של צעירים פוריים עלולים לגרום להשפעה שלילית בשלבים מאוחרים יותר של החיים. דוגמה אחת היא הגן האחראי להורמון הטסטוסטרון בזכרים. להורמון זה יש השפעה חיובית על הפוריות של צעירים אך הוא מגביר את הסיכון לסרטן הערמונית בגיל מבוגר. דוגמה נוספת לפליאוטרופיה אנטגוניסטית ניתן לראות בגן p53, אשר נחשב למגן הגנום האנושי, שכן תפקידו הוא למנוע מוטציות שעלולות להוביל לתהליך הסרטני. במקביל, גן p53 מדכא התמיינות של תאי גזע, ובכך מונע מתאים אלה להחליף רקמות פגועות ושחוקות ולכן מקדם הזדקנות.

לעיתים, מידת האנטגוניזם של הפליאוטרופיה תלויה בתנאי הסביבה. גן בקטריאלי המעודד ניצול של גלוקוז על חשבון מקורות אנרגיה אחרים יגרום להשפעה חיובית בסביבה מרובת גלוקוז, אך יכול להוביל למוות בסביבה בה מקור האנרגיה היחיד הוא דווקא לקטוז.

סוגי פליאוטרופיה

ניתן לסווג פליאוטרופיה במספר דרכים שונות. אחת העבודות המרכזיות שנעשו בנושא היא עבודתו של ג'ונת'ן הודג'קין ב-1988, אשר סיווג פליאוטרופיה לשבעה סוגים שונים: פליאוטרופיה מקומית, הנובעת ממיקום סמוך של שני גנים, אשר מוטציה באחד יכולה להשפיע על השני עקב הקרבה הפיזית בגנום; פליאוטרופיה שניונית, המתארת מצב בו אנומאליה ביוכימית פשוטה מובילה למספר פנוטיפים שונים ברמה התאית וברמה של האורגניזם השלם; פליאוטרופיה מאמצת, מצב בו לאורך האבולוציה חלבון מסוים "אימץ" השפעה על תכונה כלשהי שלא הייתה לו השפעה עליה קודם לכן; פליאוטרופיה פרסימונית, שמתרחשת כאשר אנזים מסוים יוצר את אותה הריאקציה הכימית במספר דרכים שונות; פליאוטרופיה אופורטוניסטית, כאשר חלבונים בקרתיים מגויסים לבצע תפקידים נוספים ברקמות שונות; פליאוטרופיה קומבינטורית, כאשר חלבון מסוים מבצע אינטראקציות עם גורמים שונים בסוגי תאים שונים; ופליאוטרופיה מאחדת, כאשר לוקוס מסוים על הגנום מייצר תגובות ביוכימיות שונות רבות, אשר לבסוף מביאות לתגובה או תוצר אחיד מסוים.

גנים פליאוטרופים

איור 1: דוגמה לגן CG3830 בעל אפקט פליאוטרופי על פנוטיפ בזבוב התסיסה – דרוזופילה.

בזבובי הפירות ('דרוזופילה') גן ה-VG אחראי על התפתחות ועיצוב הכנפיים של הזבוב. בנוסף לתפקידו המרכזי של גן זה, פעילות הגן גם משנה את כמות הביציות בשחלת הנקבות, משפיעה על איבר המגנית (Scutellum) בגוף הדרוזופילה, ויכולה להאריך את חייו.

בתרנגולות קיים גן המכונה 'גן הקרזול', שפעילות אלל מסוים שלו גורמת לנוצות התרנגול להסתלסל פנימה ולא לכסות באופן מלא את פני הגוף. ב-1936, החוקרים וולטר לאנדוואר ואליזבת אפהאם גילו שתרנגולות שמבטאות אלל דומיננטי של גן הקרזול, מראות פנוטיפים חריגים נוספים כגון חום גוף חריג, מטבוליזם וקצב זרימת דם גבוהים, וכן קיבולת עיכול גדולה יותר. כמו כן, נקבות המבטאות את האלל הזה מטילות פחות ביצים מהמקבילות הבריאות שלהן.

מחלות פליאוטרופיות

מחלות יכולות להיות בעלות פנוטיפ בודד או שהפגם הגורם להן יתבטא במגוון פנוטיפים. להלן שלוש דוגמאות:

אנמיה חרמשית

אנמיה חרמשית היא מחלה תורשתית הגורמת לעיוות צורת תאי הדם האדומים בגוף, לצורה של חרמש. המחלה נובעת בעיקר ממוטציה נקודתית בגן HBB המקודד לשרשרת ביתא של החלבון המוגלובין שנמצא בכרומוזום 11. בעקבות המוטאציה הנקודתית נוצר חלבון לא תקין של שרשרת חלבונית המוגלובין-בטא. המחלה פליאוטרופית מפני שמוטציה בגן בודד גורמת לפנוטיפים רבים להתרחש – אורך חיים קצר לתאי הדם האדומים, מורפולוגיית תאים שאיננה תקינה, פעילות יתר של תעלות יונים בממברנת תאי הדם האדומים, פגיעה בריכוז השתן, ועוד.

תסמונת מרפן

תסמונת מרפן היא מחלה תורשתית שפוגעת במערכת השלד, הראייה והלב. תסמונת זו נובעת ממוטציה נקודתית בגן FBN1 , שפוגעת בייצור החלבון פיברילין, שהוא אחד מהמרכיבים של מיקרופיברילים. מיקרופיברילים מהווים חלק משמעותי מתהליך ייצור רקמות החיבור בגוף. תסמונת זו היא פליאוטרופית בגלל ההשפעה הרחבה שלה על אזורים שונים בגוף –התרחבות של אבי העורקים (מערכת הלב), גדילה לא פרופורציונלית של הגפיים וחוסר פרופורציה בין האורך של חלקי הגוף השונים, עקמת (מערכת השלד), ותזוזה של העדשה באחת העיניים או בשתיהן (מערכת הראייה).

פנילקטונוריה

מחלת הפנילקטונוריה (PKU) מאופיינת בקשת רחבה של תסמינים, מאובדן שיער וחוסר פיגמנטציה של העור עד פיגור שכלי. המחלה יכולה להיגרם על ידי מגוון מוטציות שונות בגן יחיד, המקודד לאנזים האחראי להמרה בין החומצה האמינית פנילאלנין לחומצה האמינית טירוזין. המחלה אינה גורמת כל נזק אם החולה מקפיד על דיאטה חסרת פנילאלנין. כמות הפנילאלנין המומרת כהלכה תלויה במוטציה הספציפית - ככל שכמות זו קטנה יותר, השפעות המחלה חמורות יותר.

ראו גם

גנטיקה

אבולוציה

ברירה טבעית

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא פליאוטרופיה בוויקישיתוף

• Pleiotropy in the Genomics Education Programme
• Pleiotropy, Khan Academy
• Vestigial Gene In Drosophila