משתמש:YuvalShalev15/טיוטה

Ibrutinib

Ibrutinib
שם IUPAC
1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
שמות מסחריים בישראל
אימברוביקה® - ®Imbruvica
נתונים כימיים
כתיב כימי	C25H24N6O2
מסה מולרית	440.5 g/mol
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	3.9% בצום, 8.4% עם אוכל ו- 15.9% לאחר שתיית מיץ אשכוליות.
מטבוליזם	בכבד (CYP3A + CYP2D6)
זמן מחצית חיים	4-6 שעות
הפרשה	צואה (80%), בשתן (10%)
בטיחות
מעמד חוקי	במרשם בלבד
דרכי מתן	דרך הפה, כמוסות במינון של 140 מ"ג
מזהים
קוד ATC	L01EL01
מספר CAS	936563-96-1
PubChem	24821094
ChemSpider	26637187

איברוטיניב (Ibrutinib), הנמכרת תחת השם שם מסחרי ®Imbruvica, היא מולקולה קטנה הפועלת כמעכב בלתי הפיך ועוצמתי של האנזים ברוטון טירוזין קינאז (BTK).

שימוש רפואי

התרופה מוגדרת כתרופה קוולנטית ממוקדת, והוכיחה פעילות מבטיחה בניסויים קליניים בטיפול בממאירויות של תאי B. איברוטיניב פותחה על ידי חברת Pharmacyclics Inc ואושרה לראשונה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בנובמבר 2013 לטיפול בלימפומת תאי גלימה (MCL) באישור מואץ. עם זאת, באפריל 2023, היצרנית הסירה את האישורים המואצים לאיברוטיניב בארצות הברית.

התרופה אושרה על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) באוקטובר 2014, ועל ידי משרד הבריאות הקנדי בנובמבר 2014. כיום היא מאושרת לטיפול במגוון מצבים, בהם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), מאקרוגלובולינמיה על שם ולדנשטורם (Waldenström's Macroglobulinemia), וכן במחלת שתל נגד מאכסן כרונית (cGVHD), החל מאוגוסט 2017. איברוטיניב נחשבת לתרופה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול ב-cGVHD בילדים.

תופעות לוואי

לעיתים, תופעות אלו עשויות להיות קלות ולדרוש טיפול מינימלי, אך במקרים אחרים הן עלולות להחמיר ולדרוש טיפול רפואי נוסף. ישנן תופעות לוואי נפוצות יחסית, כמו שלשולים, עייפות, חולשה וסחרחורת, שיכולות להיגרם בשל השפעת התרופה על מערכות שונות בגוף. שלשולים למשל, ניתנים לטיפול באמצעות תרופות מתאימות, אך חשוב להקפיד על שתיית מים מרובה כדי למנוע התייבשות.

תופעות נוספות כוללות כאבי שרירים ועצמות, אשר עשויים להיגרם עקב השפעת התרופה על מערכת השרירים והשלד, ומומלץ להיעזר בתרופות להקלה על הכאבים. תופעה נוספת היא נפיחות בגפיים, שהיא תסמין שיש לדווח עליו מיד לרופא. לעיתים, התרופה עלולה לגרום לשינויים בעור, כמו פריחה או גרד, שגם אותם ניתן לטפל בהם באמצעות משחות או תרופות מתאימות.

תופעות לוואי חמורות יותר עשויות לכלול ירידה ברמות תאי הדם הלבנים והטסיות, דבר שמגביר את הסיכון לזיהומים ודימומים. במקרים אלו, יש להיות ערניים ולדווח לרופא מיד על כל סימני זיהום, כמו חום, כאבי גרון או שיעול. כמו כן, יש לשים לב לתסמינים של אנמיה, כמו עייפות או קוצר נשימה, שיכולים להיגרם עקב ירידה בכמות כדוריות הדם האדומות.

בנוסף, חלק מהמטופלים עשויים לחוות תופעות כמו בעיות במערכת העיכול, כולל בחילות והקאות, שיכולות להיות מטופלות בתרופות מתאימות. גם כאבי בטן עשויים להתרחש, ויש להיעזר בטיפול רפואי להקל עליהם. במקרים מסוימים, עשויות להתרחש תופעות בחלל הפה, כגון יובש או כיבים, שיכולות להיות מקלות על ידי שמירה על היגיינת הפה ושתיית מים.

כמו כן, יש להיות מודעים להשפעות פוטנציאליות על תפקוד הלב, ולכן יש לבצע בדיקות לב שגרתיות במהלך הטיפול. סיכון נוסף הוא סיכון מוגבר לזיהומים נשימתיים, דימומים או שינויים בתפקודים הכלייתיים, שיכולים להצריך מעקב רפואי הדוק. יש להימנע ממאמץ יתר ולהתייעץ עם הרופא לגבי פעילות גופנית, במיוחד אם המטופל מרגיש עייף או סובל מעצירות או כאבים.

התוויות נגד

איברוטיניב אינו מומלץ לשימוש במקרים של אלרגיה ידועה לאיברוטיניב או לכל אחד מהמרכיבים האחרים בתרופה. כמו כן, יש להימנע משימוש במטופלים עם בעיות דימום חמורות, שכן התרופה עלולה להפחית את תפקוד טסיות הדם ולהגביר את הסיכון לדימומים בלתי נשלטים.

בנוסף, יש להימנע משימוש בתרופה בשילוב עם מעכבי CYP3A חזקים, כיוון שאלו עלולים להוביל לרמות גבוהות ומסוכנות של איברוטיניב בדם. זהירות נדרשת גם במטופלים עם מחלת כבד חמורה, שכן תרופה זו עשויה לגרום להצטברות של איברוטיניב עקב ירידה בפירוק התרופה בכבד.

איברוטיניב אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון, בשל הסיכון לפגיעה בעובר, ואינו מומלץ במהלך הנקה מאחר ואין מידע בטיחותי לגבי השימוש במצב זה.

כמו כן, יש להפעיל זהירות או לשקול הימנעות משימוש באיברוטיניב במטופלים עם מחלות לב חמורות, מחלות כליה מתקדמות או נטייה לזיהומים חמורים.

פרמקולוגיה של התרופה

התרופה איברוטיניב היא מעכב חזק ובלתי הפיך של האנזים Bruton's Tyrosine Kinase (BTK). BTK מהווה חלק חשוב במסלול הסיגנלינג של קולטני האנטיגן בתאי B (BCR), שהוא מסלול קריטי להישרדות תאים ולתהליכים ממאירים בתאי B. על ידי עיכוב BTK, איברוטיניב מונע את המשך הסיגנלינג בתאים אלו, דבר שמפחית את הישרדותם ומונע את התפשטותם של תאים ממאירים בתנאים כמו לימפומות וכולל מחלות אוטואימוניות. איברוטיניב נמצא יעיל במיוחד בטיפול במחלות כמו לימפומה ממנטל (MCL), Large Cell Lymphoma, לימפומה זקיקית ולויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL).

מנגנון

איברוטיניב פועל על ידי יצירת קשר קוולנטי בין קבוצת האקרילמיד שבתרופה לבין שייר ציסטאין C481 שבאתר הפעיל של BTK. קשר זה מביא לעיכוב ממושך של פעילות האנזים, דבר שמעכב את כל הסיגנלינג הנעזר ב-BTK בתוך תאי B. כתוצאה מכך, פעולתו של BTK, שהיא חיונית להעברת אותות בתא, נפסקת וההישרדות של תאים ממאירים נפגעת. BTK משתתף במסלול סיגנלינג של BCR, אשר גורם להפעלת מסלולים נוספים שמעודדים את הישרדות התאים ואת התפשטותם. איברוטיניב עוצר את פעילותו של BTK, ומונע את המשך הסיגנלינג של מסלולים כמו ERK1/2, PI3K ו-NF-κB, אשר מעודדים את הישרדותם של התאים הממאירים ומפחיתים את יכולת האפופטוזיס.

פרמקודינמיקה

הפרמקודינמיקה של איברוטיניב נובעת ממנגנון הפעולה שלו, שבו הוא חוסם את סיגנלינג ה-BCR בתאי B. על ידי עיכוב BTK, התרופה משבשת את תהליך הישרדות התאים ומפחיתה את יכולת התפשטותם והגירתם. איברוטיניב משפיע גם על השפעות חוץ-תאיות, בכך שהוא עוצר את הסיגנלים שניתנים לתאים ממחוץ, כמו חלבונים וגורמים דלקתיים מהסביבה המיקרו-סביבתית. התרופה הראתה שהיא מעכבת את ההגירה של תאי CLL לעבר כימוקינים כמו CXCL12 ו-CXCL13, ומפחיתה את יכולת התאים להדבק לתשתית של סיבי פיברונקטין או לתקשר עם תאים סטרומליים. מעבר לכך, איברוטיניב מפחית את הביטוי של מולקולות משטח כמו CD20, אשר משמשות מטרה לנוגדנים מונוקלונליים בטיפול במחלות ממאירות של תאי B.

פרמקוקינטיקה

איברוטיניב נספג היטב במערכת העיכול, ומגיע לרמות מקסימליות בדם תוך כ-1-2 שעות לאחר נטילה אוראלית. התרופה מתפשטת בצורה טובה ברקמות הגוף, במיוחד ברקמות מח העצם והלימפה, ויכולה להגיע לריכוזים גבוהים בתאים ממאירים. איברוטיניב מתפנה בעיקר בכבד על ידי האנזים CYP3A, ומפולק למטבוליטים שונים. תוחלת החיים של התרופה בדם משתנה, אך בדרך כלל נמשכת מספר שעות. הסילוק שלה מהגוף מתבצע בעיקר דרך המרה ומעט מן השתן.

תגובות בין תרופתיות

התרופה איברוטיניב יכולה להפעיל תגובות בין תרופתיות עם תרופות שמעכבות את האנזים CYP3A, כמו קטוקונזול, פלוקונאזול וריטונביר. תרופות אלו עשויות להעלות את רמות איברוטיניב בדם ולגרום לתגובה רעילה. בנוסף, יש להימנע משימוש משולב עם תרופות העלולות להשפיע על המערכת הקרישתית או עם תרופות שמפחיתות את תפקוד טסיות הדם.

התרופה במחקר

איברוטיניב נמצא בשימוש נרחב במחקר קליני, במיוחד לטיפול במחלות המערבות את המערכת החיסונית כגון לימפומות, לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) ולימפומה של תאי מנטל (MCL). התרופה נבחנה במספר ניסויים קליניים בהם הוערכה יעילותה בהפחתת תסמינים ובשיפור תוצאות החולים. מחקרים נוספים בודקים את השפעתה בשילוב עם טיפולים אחרים, כולל במצבים של עמידות לטיפולים מסורתיים, והן את פרופיל הבטיחות שלה לאורך זמן.

בטיחות במהלך הריון והנקה

לא ניתן מידע על השפעות בהיריון. 97% מהמולקולה נקשר אל חלבוני פלסמה ולכן צפוי כמות קטנה מאוד בחלב האם אך הייצרן ממליץ לא להניק במהלך הטיפול בתרופה ועד שבוע לאחר הפסקת הטיפול.

קישורים חיצוניים

איברוטיניב- האגודה למלחמה בסרטן

אימברוביקה אתר היצרן

Cancer research UK

MedlinePlus- Ibrutinib

Mayo Clinic- Ibrutinib

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.