משתמש:NettaBaram/טיוטה

איור 1: דוגמא לגן CG3830 בעל אפקט פליאוטרופי על פנוטיפ בזבוב התסיסה – דרוזופילה.

פליאוטרופיה (מיוונית: πλείων, 'פליאון' – הרבה, τρόπος , 'טרופוס' – השפעה) היא תופעה בה גן יחיד משפיע על שתיים או יותר תכונות פנוטיפיות (איור 1).

גנים פליאוטרופים שמורים מאוד אבולוציונית, שכן מוטציה בגן פליאוטרופי עלולה להוביל לנזק של מספר תכונות פנוטיפיות. כמו כן, מוטציה בגן פליאוטרופי יכולה להשפיע לחיוב על תכונה אחת ובמקביל להשפיע לרעה על תכונה אחרת^[1]^[2]^[3]^[4]

תופעת הפליאוטרופיה יכולה להתרחש במספר מישורים: במישור המולקולרי, השימוש במונח פליאוטרופיה יתייחס לגן יחיד, המעורב במספר פונקציות שונות בתא או בגוף. במישור ההתפתחותי, מדובר על מוטציה אחת שתשפיע על מספר פונקציות, ובמישור הסלקציה, מדובר על מוטציה יחידה שמשפיעה על מספר מרכיבים ביכולת להעמיד צאצאים (Fitness) של פרט מסוים^[2].

לדוגמא, מוטציה בגן ARX עלולה לגרום לשני פנוטיפים שונים של מחלות – הראשון הוא עיוות ואי תקינות של איברי המין, והשני הוא ליסאנצפליה (lissencephaly), אשר גורמת לפני השטח של המוח להיות חלקים ולא מקומטים כראוי ^[5].

היסטוריה

תכונות פליאוטרופיות זוהו כבר בסוף המאה ה-18, כאשר במחלות רבות היה ניתן לראות סימפטומים שונים בגוף הנובעים מגורם יחיד, כגון מחלת האוסטיאומלציה^[6], ומחלת הפרכת^[7].

אחד מהאזכורים הרשמיים הראשונים של רעיון הפליאוטרופיה היו ב-1866, בעבודתו המפורסמת של גרגור מנדל, בה הוא מדבר על שלוש תכונות של צמחי האפונה שגידל, שייתכן שנובעות מאותו גורם – צבע קליפת הזרע, צבע הפרחים, וכתמים על פני הזרע. הוא תיאר שני מופעים של צמחי אפונה – למופע הצמחים הראשון היו זרעים בעלי קליפה חומה, פרחים בצבע סגול, וכתמים. מופע הצמחים השני היה בעל זרעים עם קליפה לבנה, פרחים לבנים, וחוסר בכתמים. העובדה ששלושת הפנוטיפים של תכונות אלו תמיד מורשים יחד הביאה אותו למחשבה שקיים גורם משותף המשפיע על שלוש התכונות הללו יחדיו; מחשבה זו עומדת בבסיסו של רעיון הפליאוטרופיה^[8]^[9].

המונח פליאוטרופיה נטבע ב-1910 על ידי הגנטיקאי לודוויג פלייט, שכתב בספרו את ההגדרה, בה נעשה שימוש עד ימינו: "יחידה תורשתית תוגדר פליאוטרופית אם ישנן מספר תכונות שתלויות בה. תכונות אלו תמיד יופיעו יחד, ולכן יהיה ניתן להניח שיש ביניהן קורלציה"^[10].

השפעה על אבולוציה וסלקציה

לפליאוטרופיה השפעה מורכבת על אופן הפעולה של מנגנון הסלקציה על מוטציות בגנום. כאמור, מוטציה בגן פליאוטרופי יכולה להשפיע על מספר תכונות – על חלקן באופן חיובי ועל אחרות באופן שלילי. תופעה זו מקשה על הסלקציה לסלק מוטציות המשפיעות באופן שלילי על האוכלוסייה, מפני שאי-המשכיות של האלל המסולק עלולה להביא איתה גם אי-המשכיות של האפקט החיובי שלו. מכאן, שהתקבעות של אללים פליאוטרופים עלולה להביא לירידה בהצלחה ההתרבותית^[11]. ב-1957, ג'ורג' וויליאמס הגדיר תופעה זו כפליאוטרופיה אנטגוניסטית, וביסס על פיה תיאוריה, שנחשבת לאחד ההסברים לתהליך ההזדקנות^[12]^[13]. דוגמא לפליאוטרופיה אנטגוניסטית ניתן לראות בגן p53, אשר נחשב למגן הגנום האנושי, שכן תפקידו הוא למנוע מוטציות שעלולות להוביל לתהליך הסרטני; במקביל, p53 גם מעודד התמיינות של תאי גזע, תהליך שימנע מתאים אלה להחליף רקמות פגועות ושחוקות ולסייע להן בעת הזדקנות^[14].

סוגי פליאוטרופיה

ניתן לסווג פליאוטרופיה במספר דרכים שונות. אחת העבודות המרכזיות שנעשו בנושא היא עבודתו של ג'ונת'ן הודג'קין ב-1988, אשר סיווג פליאוטרופיה לשבעה סוגים שונים: פליאוטרופיה מקומית, הנובעת ממיקום סמוך של שני גנים, אשר מוטציה באחד יכולה להשפיע על השני עקב הקרבה הפיזית בגנום; פליאוטרופיה שניונית, המתארת מצב בו אנומאליה ביוכימית פשוטה מובילה למספר פנוטיפים שונים ברמה התאית וברמה של האורגניזם השלם; פליאוטרופיה מאמצת, מצב בו לאורך האבולוציה חלבון מסוים "אימץ" השפעה על תכונה כלשהי שלא היה לו השפעה עליה קודם לכן; פליאוטרופיה פרסימונית, שמתרחשת כאשר אנזים מסוים יוצר את אותה הריאקציה הכימית במספר דרכים שונות; פליאוטרופיה אופורטוניסטית, כאשר חלבונים בקרתיים מגויסים לבצע תפקידים נוספים ברקמות שונות; פליאוטרופיה קומבינטורית, כאשר חלבון מסוים מבצע אינטראקציות עם גורמים שונים בסוגי תאים שונים; ופליאוטרופיה מאחדת, כאשר לוקוס מסוים על הגנום מייצר תגובות ביוכימיות שונות רבות, אשר לבסוף מביאות לתגובה או תוצר אחיד מסוים^[15].

דוגמאות לפליאוטרופיה

גנים פליאוטרופים

בזבובי הפירות ('דרוזופילה') גן ה-VG אחראי על התפתחות ועיצוב הכנפיים של הזבוב. בנוסף לתפקידו המרכזי של גן זה, פעילות הגן גם משנה את כמות הביציות בשחלת הנקבות, משפיעה על איבר המגנית (Scutellum) בגוף הדרוזופילה, ויכולה להאריך את חייו^[16]^[17].

בתרנגולות קיים גן המכונה 'גן הקרזול', שפעילות אלל מסוים שלו גורמת לנוצות התרנגול להסתלסל פנימה ולא לכסות באופן מלא את פני הגוף. ב-1936, החוקרים וולטר לאנדאוור ואליזבת אפהאם גילו שתרנגולות שמבטאות אלל דומיננטי של גן הקרזול, מראות פנוטיפים חריגים נוספים כגון חום גוף חריג, מטבוליזם וקצב זרימת דם גבוהים, וכן קיבולת עיכול גדולה יותר. כמו כן, נקבות המבטאות את האלל הזה מטילות פחות ביצים מהמקבילות הבריאות שלהן^[18].

מחלות פליאוטרופיות

מחלות יכולות להיות בעלות פנוטיפ בודד או שהפגם הגורם להן יתבטא במגוון פנוטיפים. להלן שתי דוגמאות:

אנמיה חרמשית

אנמיה חרמשית היא מחלה תורשתית הגורמת לעיוות צורת תאי הדם האדומים בגוף, לצורה של חרמש. המחלה נובעת בעיקר ממוטציה נקודתית HBB בגן המקודד לשרשרת ביתא של החלבון המוגלובין שנמצא בכרומוזום 11. בעקבות המוטאציה הנקודתית נוצר חלבון לא תקין של שרשרת חלבונית המוגלובין-בטא. המחלה פליאוטרופית מפני שמוטציה בגן בודד גורמת לפנוטיפים רבים להתרחש – אורך חיים קצר לתאי הדם האדומים, מורפולוגיית תאים שאיננה תקינה, פעילות יתר של תעלות יונים בממברנת תאי הדם האדומים, פגיעה בריכוז השתן, ועוד^[19].

תסמונת מרפן

תסמונת מרפן היא מחלה תורשתית שפוגעת במערכת השלד, הראייה והלב. תסמונת זו נובעת ממוטציה נקודתית בגן FBN1, שפוגעת בייצור החלבון פיברילין, שהוא אחד מהמרכיבים של מיקרופיברילים. מיקרופיברילים מהווים חלק משמעותי מתהליך ייצור רקמות החיבור בגוף. תסמונת זו היא פליאוטרופית בגלל ההשפעה הרחבה שלה על אזורים שונים בגוף –התרחבות של אבי העורקים (מערכת הלב), גדילה לא פרופורציונלית של הגפיים וחוסר פרופורציה בין האורך של חלקי הגוף השונים, עקמת (מערכת השלד), ותזוזה של העדשה באחת העיניים או בשתיהן (מערכת הראייה)^[20].

ראו גם

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

^ He, X., & Zhang, J., Toward a molecular understanding of pleiotropy, Genetics 173, 2006, עמ' 1885-1891
^ ¹ ² Annalise B. Paaby, Matthew V. Rockman, The many faces of pleiotropy, Trends in Genetics 29, 2013-02, עמ' 66–73 doi: 10.1016/j.tig.2012.10.010
^ Trudy F. C. Mackay, Robert R. H. Anholt, Pleiotropy, epistasis and the genetic architecture of quantitative traits, Nature Reviews Genetics 25, 2024-09, עמ' 639–657 doi: 10.1038/s41576-024-00711-3
^ Trudy F. C. Mackay, Robert R. H. Anholt, Pleiotropy, epistasis and the genetic architecture of quantitative traits, Nature Reviews Genetics 25, 2024-09, עמ' 639–657 doi: 10.1038/s41576-024-00711-3
^ Cheryl Shoubridge, Tod Fullston, Jozef Gécz, ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology, Human Mutation 31, 2010-05-17, עמ' 889–900 doi: 10.1002/humu.21288
^ Eckman, O. J., The description and multiple causes of osteomalaciae sistens, 1788
^ Weil, U. H., Osteogenesis imperfecta: historical background, 1981
^ Mendel, J. G., Experiments in plant hybridization, 1866
^ Frank W Stearns, One Hundred Years of Pleiotropy: A Retrospective, Genetics 186, 2010-11-01, עמ' 767–773 doi: 10.1534/genetics.110.122549
^ Victor A. McKusick, The anatomy of the human genome, The American Journal of Medicine 69, 1980-08, עמ' 267–276 doi: 10.1016/0002-9343(80)90388-5
^ Jianzhi Zhang, Patterns and Evolutionary Consequences of Pleiotropy, Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics 54, 2023-11-02, עמ' 1–19 doi: 10.1146/annurev-ecolsys-022323-083451
^ Williams GC, Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence, Evolution 11, 1957, עמ' 398-411
^ Ashley JR Carter, Andrew Q. Nguyen, Antagonistic pleiotropy as a widespread mechanism for the maintenance of polymorphic disease alleles, BMC Medical Genetics 12, 2011-12-12, עמ' 160 doi: 10.1186/1471-2350-12-160
^ T. Maimets, I. Neganova, L. Armstrong, M. Lako, Activation of p53 by nutlin leads to rapid differentiation of human embryonic stem cells, Oncogene 27, 2008-09, עמ' 5277–5287 doi: 10.1038/onc.2008.166
^ Hodgkin, J., Seven types of pleiotropy, 1998
^ Lobo, I., Pleiotropy: One Gene Can Affect Multiple Traits, Nature Education 1, 2008, עמ' 10
^ J A Williams, J B Bell, S B Carroll, Control of Drosophila wing and haltere development by the nuclear vestigial gene product., Genes & Development 5, 1991-12-01, עמ' 2481–2495 doi: 10.1101/gad.5.12b.2481
^ Xianggui Dong, Junying Li, Yuanyuan Zhang, Deping Han, Guoying Hua, Jiankui Wang, Xuemei Deng, Changxin Wu, Genomic Analysis Reveals Pleiotropic Alleles at EDN3 and BMP7 Involved in Chicken Comb Color and Egg Production, Frontiers in Genetics 10, 2019-06-28 doi: 10.3389/fgene.2019.00612
^ Nagel, R. L., Pleiotropic and epistatic effects in sickle cell anemia, 2001
^ Sónia Gomes Coelho, Ana G. Almeida, Marfan syndrome revisited: From genetics to clinical practice, Revista Portuguesa de Cardiologia (English Edition) 39, 2020-04-01, עמ' 215–226 doi: 10.1016/j.repce.2020.04.004

קטגוריה:גנטיקה קטגוריה:אבולוציה

[1] He, X., & Zhang, J., Toward a molecular understanding of pleiotropy, Genetics 173, 2006, עמ' 1885-1891

[:0-2] ¹ ² Annalise B. Paaby, Matthew V. Rockman, The many faces of pleiotropy, Trends in Genetics 29, 2013-02, עמ' 66–73 doi: 10.1016/j.tig.2012.10.010

[3] Trudy F. C. Mackay, Robert R. H. Anholt, Pleiotropy, epistasis and the genetic architecture of quantitative traits, Nature Reviews Genetics 25, 2024-09, עמ' 639–657 doi: 10.1038/s41576-024-00711-3

[4] Trudy F. C. Mackay, Robert R. H. Anholt, Pleiotropy, epistasis and the genetic architecture of quantitative traits, Nature Reviews Genetics 25, 2024-09, עמ' 639–657 doi: 10.1038/s41576-024-00711-3

[5] Cheryl Shoubridge, Tod Fullston, Jozef Gécz, ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology, Human Mutation 31, 2010-05-17, עמ' 889–900 doi: 10.1002/humu.21288

[6] Eckman, O. J., The description and multiple causes of osteomalaciae sistens, 1788

[7] Weil, U. H., Osteogenesis imperfecta: historical background, 1981

[8] Mendel, J. G., Experiments in plant hybridization, 1866

[9] Frank W Stearns, One Hundred Years of Pleiotropy: A Retrospective, Genetics 186, 2010-11-01, עמ' 767–773 doi: 10.1534/genetics.110.122549

[10] Victor A. McKusick, The anatomy of the human genome, The American Journal of Medicine 69, 1980-08, עמ' 267–276 doi: 10.1016/0002-9343(80)90388-5

[11] Jianzhi Zhang, Patterns and Evolutionary Consequences of Pleiotropy, Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics 54, 2023-11-02, עמ' 1–19 doi: 10.1146/annurev-ecolsys-022323-083451

[12] Williams GC, Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence, Evolution 11, 1957, עמ' 398-411

[13] Ashley JR Carter, Andrew Q. Nguyen, Antagonistic pleiotropy as a widespread mechanism for the maintenance of polymorphic disease alleles, BMC Medical Genetics 12, 2011-12-12, עמ' 160 doi: 10.1186/1471-2350-12-160

[14] T. Maimets, I. Neganova, L. Armstrong, M. Lako, Activation of p53 by nutlin leads to rapid differentiation of human embryonic stem cells, Oncogene 27, 2008-09, עמ' 5277–5287 doi: 10.1038/onc.2008.166

[15] Hodgkin, J., Seven types of pleiotropy, 1998

[16] Lobo, I., Pleiotropy: One Gene Can Affect Multiple Traits, Nature Education 1, 2008, עמ' 10

[17] J A Williams, J B Bell, S B Carroll, Control of Drosophila wing and haltere development by the nuclear vestigial gene product., Genes & Development 5, 1991-12-01, עמ' 2481–2495 doi: 10.1101/gad.5.12b.2481

[18] Xianggui Dong, Junying Li, Yuanyuan Zhang, Deping Han, Guoying Hua, Jiankui Wang, Xuemei Deng, Changxin Wu, Genomic Analysis Reveals Pleiotropic Alleles at EDN3 and BMP7 Involved in Chicken Comb Color and Egg Production, Frontiers in Genetics 10, 2019-06-28 doi: 10.3389/fgene.2019.00612

[19] Nagel, R. L., Pleiotropic and epistatic effects in sickle cell anemia, 2001

[20] Sónia Gomes Coelho, Ana G. Almeida, Marfan syndrome revisited: From genetics to clinical practice, Revista Portuguesa de Cardiologia (English Edition) 39, 2020-04-01, עמ' 215–226 doi: 10.1016/j.repce.2020.04.004

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]