לדלג לתוכן

מוטציות דה נובו

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

מוטציות דה נובו (באנגלית: De novo mutations) הן שינויים גנטיים חדשים המופיעים לראשונה בגנום של פרט מסוים, ושאינם קיימים אצל הוריו (איור 1). מוטציות אלה מתרחשות באופן ספונטני במהלך תהליך יצירת תאי הרבייה או בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית. הן יכולות להתרחש בכל תא של הצאצא, אך אלה מהן המתרחשות בקו הנבט (ביצית או זרע) עשויות לעבור לדור הבא.[1][2]

איור 1: איור סכמתי המתאר הופעת מוטציית דה-נובו (כוכב שחור) בכרומוזום של צאצא אחד בלבד. שושלת סכמתית המתארת משפחה בה גם האב (בכחול) וגם האם (בוורוד), אינם נושאים את המוטציה המתוארת, בעוד שהמוטציה מופיעה בכרומוזום (בצהוב) של אחד הצאצאים (בירוק). כלומר, שינוי גנטי חדש המופיע לראשונה בגנום של פרט מסוים- מוטציית דה נובו.

מקור השם

[עריכת קוד מקור | עריכה]

משמעות השם "דה נובו" בלטינית היא "מן החדש", והוא מתייחס לכך שהמוטציה נוצרה בתהליך ההיווצרות של האורגניזם, או בהיווצרות תאי הרבייה שמהם התפתח, ולא הועברה אליו בתורשה ישירה מההורים (איור 1).[2]

סוגי מוטציות דה נובו

[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימים סוגים שונים של מוטציות דה נובו:

  • מוטציות נקודתיות: שינוי של נוקלאוטיד אחד ברצף ה-DNA.[3]
  • מחיקות והכנסות: הוספה או מחיקה של בסיסים ברצף הגנום.[3][4][5]
  • שינויים כרומוזומליים: שינויים מבניים בכרומוזומים כגון:
    • היפוכים – חיתוך והדבקה בהיפוך של 180° של מקטעים בכרומוזום.
    • טרנסלוקציות – מעבר של מקטעים כרומוזומליים בין כרומוזומים שאינם הומולוגיים.
    • הכפלה או החסרה – יצירת עותק נוסף, או הסרת עותק קיים, של מקטע DNA.[4][5][6][7]

מקור והשפעות

[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציות דה נובו נוצרות כתוצאה משגיאות בשכפול ה-DNA בזמן חלוקת התאים, או כתוצאה מגורמים סביבתיים כמו קרינה או חשיפה לכימיקלים מסוימים.[1]

שגיאות בשכפול ה-DNA: במהלך תהליך שכפול ה-DNA בתאי הרבייה (תאי זרע וביצית), עלולות להתרחש שגיאות בסינתזת גדילי ה-DNA החדשים.[8] אנזימים שאחראים לשכפול ה-DNA, כמו DNA פולימראז, עלולים להכניס נוקלאוטידים שגויים או לדלג על נוקלאוטידים, מה שגורם ליצירת מוטציות נקודתיות או לשינויים גדולים יותר כמו מחיקות או הכפלות של מקטעי DNA. מחקרים מראים, כי בגילאים מבוגרים יותר של האב או של האם, עולה הסיכוי לשגיאות בשכפול ה-DNA בתאי הרבייה שלהם, וכך עולה הסיכון להיווצרות מוטציות דה נובו בצאצאים.[3][7][9][10]

נזקי DNA ומנגנוני תיקון DNA: גורמים סביבתיים כמו קרינה מייננת או כימיקלים מסוימים יכולים לגרום לנזקי DNA, ואלו לעיתים יופיעו כשברי DNA דו-גדיליים. מנגנוניים תאיים לתיקון נזקי DNA פועלים לתיקון שברים אלו, אך בתהליך התיקון שלהם עלולות להיווצר מוטציות דה נובו. כמו כן, אם מנגנוני התיקון של התא לא פועלים כראוי, עלולות להיווצר מוטציות דה נובו.[11][12]

רקומבינציה: במהלך יצירת תאי הרבייה, מתרחש תהליך השחלוף ("cross over" ורקומבינציה) ובו כרומוזומים הומולוגיים מחליפים מקטעי DNA ביניהם. אם המערכת האנזימטית המעורבת בתהליך פגומה, ותהליך השחלוף לא מתרחש כראוי – עלולים להיווצר שינויים גנטיים חדשים, כגון יצירת עותקים נוספים של רצפי DNA,[13] וזהו מקור נוסף להופעת מוטציות דה נובו.[5][14]

בשל תהליכי ברירה טבעית, רוב המוטציות שנוצרות ושורדות הן נייטרליות, ואינן משפיעות באופן משמעותי על הפנוטיפ של האורגניזם. עם זאת, תיתכן היווצרות מוטציות דה נובו מזיקות, שעלולות לגרום למחלות גנטיות ולבעיות תפקודיות. לעיתים נדירות יהיו למוטציות דה נובו השפעות חיוביות, והן יעניקו לפרט בו הן התרחשו יתרון סלקטיבי בסביבה נתונה.[15]

חשיבות במחקר והשלכות קליניות

[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחקר במוטציות דה נובו ובחינת הקשר בין מוטציות אלו לבין פנוטיפ מסוים, מאפשר הבנה של הבסיס המולקולרי של מחלות גנטיות אשר אינן מוסברות על ידי תורשה מנדלית קלאסית. מוטציות דה נובו נמצאו קשורות לליקויים הקשורים למגוון פנוטיפים – הפרעות נוירולוגיות, סכיזופרניה, אוטיזם, מחלות לב מולדות והפרעות התפתחותיות. הבנת המנגנונים שמובילים להופעת מוטציות דה נבו, ולהופעת פנוטיפ מסוים כתוצאה מכך, יכולה לסייע באבחון מוקדם של מחלות גנטיות, בייעוץ גנטי למשפחות ובפיתוח טיפולים מותאמים אישית.[4][10][14]

דוגמאות למחלות ותסמונות המקושרות למוטציות דה נובו

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. אקרודרמיאטוזיס (אנ') – למחלה זו קשורות מוטציות דה נובו בגן SLC394A. המחלה מתבטאת בפגמים בעור ובמערכת העיכול. הגן SLC394A מקודד לחלבון ZIP4 (אנ') הפועל כטרנספורטר של אבץ, והוא אחראי לספיגת אבץ מהמזון במעי הדק. אבץ משמש כגורם תומך (קו-פקטור) חשוב לתפקוד אנזימים רבים. מוטציה בגן SLC394A פוגעת ברצף החלבון ZIP4, דבר המוביל לרמות אבץ נמוכות בגוף, וכתוצאה מכך גם לפגיעה בהתחדשות תאי עור והמעי, וכן לפגיעה בבתפקוד מערכת החיסון. חידוש התאים המהיר יחסית של רקמת העור, וחלוקת תאים מהירה כחלק מתהליך ריפוי פצעים בעור, דורשים רמות אבץ תקינות לטובת פעילות אנזימטית יעילה. לכן המוטציה המתוארת משפיעה באופן משמעותי יותר על תאי העור בהשוואה לרקמות אחרות. בהתאם, פגמים בעור הם הפנוטיפ העיקרי של המחלה. באופן דומה, כך גם תאי אפיתל המעי ותפקוד האנזימים של מערכת העיכול מושפעים משמעותית ממחסור באבץ, ולכן גם בעיות במערכת העיכול מהוות תסמין של המחלה. תאי מערכת החיסון נדרשים לחלוקה מהירה ויעילה בעת קבלת אות. רמות אבץ נמוכות פוגעות בתהליך זה ולכן גם תפקוד מערכת החיסון נפגע כתוצאה ממוטציה בגן המתואר ובחלבון ZIP4.[11][16]
  2. תסמונת בלום (Bloom syndrome)- נובעת ממוטציות דה נובו בגן BLM המקודד לחלבון RecQ helicase (אנ'), שתפקידו פתירת מבנים לא תקינים של DNA כתוצאה משגיאות במהלך חלוקת התא, ומניעת שברים בכרומוזומים. הומוזיגוט למוטציה בגן BLM יהיה בעל שני עותקים פגומים של החלבון RecQ helicase, מה שיוביל לשיעור מוטציות גבוה בגנום, ולעליה משמעותית בסיכוי לפתח סרטן מסוגים שונים. בשל כך, השפעת המוטציה ב-BLM איננה ייחודית לרקמה מסוימת, אך הפנוטיפים שינבעו מכשל תיקון נזקי DNA ומהופעת מוטציות, יהיו תלויים במיקום המוטציות ובגנים שיפגעו מכך.[17][18][19]
  3. תסמונת אטקסיה טלנגיאקטזיה (Ataxia telangiectasia) – ידועה גם כתסמונת לואי-בר (Louis-Bar syndrome) ונובעת ממוטציות דה נובו בגן ATM. התסמונת מתבטאת במגוון רב של מחלות, כגון ניוון עצבים שיכול להחמיר לנכות בעשור השני של החולה, התנוונות הצרבלום (המוח הקטן), הרחבה של כלי הדם בעין ונטייה מוקדמת לסרטן. הגן ATM מקודד לקינאז שמופעל בתגובה לנזקי DNA ולכן פגיעה בו מובילה לכשל בתיקון נזקים אלו ולאי יציבות גנטית. אלו מובילים לעליה בסיכון להתפתחות סרטן ולפגיעה בתפקוד תאים שמתחלקים במהירות, כמו תאי מערכת החיסון או תאים במוח.[12][14][17][20][21]

שיטות זיהוי

[עריכת קוד מקור | עריכה]

איתור וזיהוי מוטציות דה נובו מתבצע באמצעות טכניקות מתקדמות של ריצוף גנומי:

ריצוף אקסום מלא (WES)

ריצוף האזורים המקודדים (אקסונים) בגנום: שיטה יעילה מאוד, שמזהה את רוב השינויים הגנטיים הקשורים למחלות, ולכן יעילה לזיהוי מוטציות דה נובו שעלולות להוביל למחלות. מנגד, מדובר בשיטה יקרה יחסית, אשר מוגבלת לאזורים המקודדים לגנים, ועל כן אינה מזהה שינויים באזורים שאינם מקודדים ובאזורים בעלי תפקיד בקרתי, או שינויים מבניים מורכבים.[22]

Whole genome sequencing (אנ')

מדובר בסקירה של כל רצף ה-DNA, ובכלל זאת אזורים מקודדים (אקסונים), אזורים לא מקודדים (אינטרונים ואזורים בין גנים), האזורים הבקרתיים ואזורי ה-DNA החוזרניים. שיטה זו מספקת תמונה מלאה ומקיפה של כל השינויים הגנטיים בגנום, ולכן מהווה כלי מקיף לזיהוי מוטציות דה נובו.[22][15]

זיהוי מוטציות הגורמות למחלות

[עריכת קוד מקור | עריכה]

טכנולוגיות הריצוף המתקדמות מאפשרות סקירה של נתונים בהיקף רחב. מתוך נתונים אלה, יש חשיבות להתמקדות על מנת לזהות את השינויים הגנטיים שהם בעלי רלוונטיות קלינית או ביולוגית, בדגש על מחקר מחלות מורכבות ומחלות נדירות.[23]

באנליזת תיעדוף (Prioritization) מעריכים את הפוטנציאל הפנוטיפי של שינויים גנטיים, וכך מאפשרים התמקדות בחיפוש של מוטציות בעלות קשר ישיר לפנוטיפ נחקר. באמצעות כלים ביואינפורמטיים ניתן לנבא השפעות פוטנציאליות של שינויים מסוימים על תפקוד חלבון (שינויים של תכונות ומטען חומצות אמינו – physicochemical properties, שינויים שישפיעו על מבנה החלבון), על פי תדירות השינויים בגנום ופוטנציאל ההשפעה על בקרת גנים. באמצעות כך ניתן לתעדף שינויים בעלי סיכוי להוביל לשינוי תפקודי. גם שמירות אבולוציונית מהווה פרמטר יעיל, ומוטציות שיזוהו באזורים שמורים יותר יקבלו תיעדוף להמשך מחקר וקישור לפנוטיפ המחלה, מתוך התפיסה ששמירות אבולוציונית משמעותה חשיבות פונקציונלית. מדובר בתהליך ניתוח נתונים שהוא הכרחי לטובת קישור מוצלח בין מוטציית דה נובו למחלה. זאת מכיוון שמרבית המוטציות הן נייטרליות, ולא צפויות להשפיע באופן משמעותי על פנוטיפ האורגניזם.[23][24]

מוטציות דה נובו ואבולוציה

[עריכת קוד מקור | עריכה]

למוטציות דה נובו השפעה משמעותית על התהליך האבולוציוני. השינויים הגנטיים שנוצרים בפרט מביאים ליצירת אללים חדשים שעשויים להקנות יתרון או חיסרון הישרדותי לפרט. מוטציות דה נובו מוסיפות למגוון הגנטי באוכלוסייה ומהוות מקור לשינויים אבולוציוניים חדשים. מגוון גנטי עומד בבסיס התהליך האבולוציוני, שכן הוא מספק את הבסיס לשינויים בתדירות האללים באוכלוסייה, אשר גורלם (התרחשותם באוכלוסייה ותדירותם) תלוי בהורשתם לדורות הבאים ובלחצי הברירה הטבעית.

מוטציות דה נובו שעוברות לדורות הבאים ולא פוגעות ביכולת הפרט להתרבות יכולות להיות נייטרליות, אך עשויות גם לאפשר לפרטים מסוימים התאמה גבוהה יותר לסביבתם, או יכולת הסתגלות מהירה יותר לסביבה משתנה.[1][2][12]

מוטציות שיקנו לפרט יתרון, ישפיעו על יכולתו להתרבות, ויעלו בכך את הכשירות (Fitness) שלו – היכולת שלו להעמיד צאצאים, ובכך להעביר את המידע הגנטי שלהם לדור הבא. כך תדירותה של מוטציה מסוימת, אלל מסוים, עשויה לעלות באוכלוסייה, לתרום ולשונות לתהליך האבולוציוני של המין (species). עם הזמן, הצטברות של מוטציות דה נובו באוכלוסייה והתקבעות השינויים הגנטיים החדשים, עשויה להוביל לשינויים משמעותיים בגנום המין, ולהופעת פנוטיפים – תכונות ייחודיות לאותה האוכלוסייה. עם הזמן, תכונות אלה עשויות להוביל להתפצלות, ולהתפתחותו של מין חדש.[2][7]

הערות שוליים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. ^ 1 2 3 Joris A. Veltman, Han G. Brunner, De novo mutations in human genetic disease, Nature Reviews Genetics 13, 2012-08, עמ' 565–575 doi: 10.1038/nrg3241
  2. ^ 1 2 3 4 Rocio Acuna-Hidalgo, Joris A. Veltman, Alexander Hoischen, New insights into the generation and role of de novo mutations in health and disease, Genome Biology 17, 2016-12 doi: 10.1186/s13059-016-1110-1
  3. ^ 1 2 3 Jakob M Goldmann, Wendy S W Wong, Michele Pinelli, Terry Farrah, Dale Bodian, Anna B Stittrich, Gustavo Glusman, Lisenka E L M Vissers, Alexander Hoischen, Jared C Roach, Joseph G Vockley, Joris A Veltman, Benjamin D Solomon, Christian Gilissen, John E Niederhuber, Parent-of-origin-specific signatures of de novo mutations, Nature Genetics 48, 2016-08, עמ' 935–939 doi: 10.1038/ng.3597
  4. ^ 1 2 3 Ryan KC Yuen, Daniele Merico, Hongzhi Cao, Giovanna Pellecchia, Babak Alipanahi, Bhooma Thiruvahindrapuram, Xin Tong, Yuhui Sun, Dandan Cao, Tao Zhang, Xueli Wu, Xin Jin, Ze Zhou, Xiaomin Liu, Thomas Nalpathamkalam, Susan Walker, Jennifer L Howe, Zhuozhi Wang, Jeffrey R MacDonald, Ada JS Chan, Lia D’Abate, Eric Deneault, Michelle T Siu, Kristiina Tammimies, Mohammed Uddin, Mehdi Zarrei, Mingbang Wang, Yingrui Li, Jun Wang, Jian Wang, Huanming Yang, Matt Bookman, Jonathan Bingham, Samuel S Gross, Dion Loy, Mathew Pletcher, Christian R Marshall, Evdokia Anagnostou, Lonnie Zwaigenbaum, Rosanna Weksberg, Bridget A Fernandez, Wendy Roberts, Peter Szatmari, David Glazer, Brendan J Frey, Robert H Ring, Xun Xu, Stephen W Scherer, Genome-wide characteristics of de novo mutations in autism, npj Genomic Medicine 1, 2016-08-03 doi: 10.1038/npjgenmed.2016.27
  5. ^ 1 2 3 Gil McVean, The Structure of Linkage Disequilibrium Around a Selective Sweep, Genetics 175, 2007-03-01, עמ' 1395–1406 doi: 10.1534/genetics.106.062828
  6. ^ Hákon Jónsson, Patrick Sulem, Birte Kehr, Snaedis Kristmundsdottir, Florian Zink, Eirikur Hjartarson, Marteinn T. Hardarson, Kristjan E. Hjorleifsson, Hannes P. Eggertsson, Sigurjon Axel Gudjonsson, Lucas D. Ward, Gudny A. Arnadottir, Einar A. Helgason, Hannes Helgason, Arnaldur Gylfason, Adalbjorg Jonasdottir, Aslaug Jonasdottir, Thorunn Rafnar, Mike Frigge, Simon N. Stacey, Olafur Th. Magnusson, Unnur Thorsteinsdottir, Gisli Masson, Augustine Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson, Kari Stefansson, Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland, Nature 549, 2017-09, עמ' 519–522 doi: 10.1038/nature24018
  7. ^ 1 2 3 Michael Lynch, Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation, Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 2010-01-19, עמ' 961–968 doi: 10.1073/pnas.0912629107
  8. ^ ראו הרחבה בערך אי יציבות הגנום
  9. ^ Catarina D. Campbell, Evan E. Eichler, Properties and rates of germline mutations in humans, Trends in Genetics 29, 2013-10, עמ' 575–584 doi: 10.1016/j.tig.2013.04.005
  10. ^ 1 2 Mauro Costa-Mattioli, Wayne S. Sossin, Eric Klann, Nahum Sonenberg, Translational Control of Long-Lasting Synaptic Plasticity and Memory, Neuron 61, 2009-01, עמ' 10–26 doi: 10.1016/j.neuron.2008.10.055
  11. ^ 1 2 Darryl M. Bronson, Ruth Barsky, Sidney Barsky, Acrodermatitis enteropathica, Journal of the American Academy of Dermatology 9, 1983-07, עמ' 140–144 doi: 10.1016/S0190-9622(83)70120-9
  12. ^ 1 2 3 Martin F. Lavin, Yosef Shiloh, THE GENETIC DEFECT IN ATAXIA-TELANGIECTASIA, Annual Review of Immunology 15, 1997-04, עמ' 177–202 doi: 10.1146/annurev.immunol.15.1.177
  13. ^ ראו הרחבה בערך CNVs בוויקיפדיה האנגלית.
  14. ^ 1 2 3 Michael Ronemus, Ivan Iossifov, Dan Levy, Michael Wigler, The role of de novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders, Nature Reviews Genetics 15, 2014-02, עמ' 133–141 doi: 10.1038/nrg3585
  15. ^ 1 2 Kurt Christensen, Dmitry Dukhovny, Uwe Siebert, Robert Green, Assessing the Costs and Cost-Effectiveness of Genomic Sequencing, Journal of Personalized Medicine 5, 2015-12-10, עמ' 470–486 doi: 10.3390/jpm5040470
  16. ^ Sébastien Küry, Monia Kharfi, Eric Blouin, Sébastien Schmitt, Stéphane Bézieau, Clinical utility gene card for: acrodermatitis enteropathica – update 2015, European Journal of Human Genetics 24, 2016-05, עמ' 779–779 doi: 10.1038/ejhg.2015.203
  17. ^ 1 2 Kym M. Boycott, Megan R. Vanstone, Dennis E. Bulman, Alex E. MacKenzie, Rare-disease genetics in the era of next-generation sequencing: discovery to translation, Nature Reviews Genetics 14, 2013-10, עמ' 681–691 doi: 10.1038/nrg3555
  18. ^ Matthieu Gratia, Mathieu P. Rodero, Cécile Conrad, Elias Bou Samra, Mathieu Maurin, Gillian I. Rice, Darragh Duffy, Patrick Revy, Florence Petit, Russell C. Dale, Yanick J. Crow, Mounira Amor-Gueret, Nicolas Manel, Bloom syndrome protein restrains innate immune sensing of micronuclei by cGAS, Journal of Experimental Medicine 216, 2019-05-06, עמ' 1199–1213 doi: 10.1084/jem.20181329
  19. ^ Qi-Kun Yin, Chen-Xi Wang, Yu-Qing Wang, Qian-Liang Guo, Zi-Lin Zhang, Tian-Miao Ou, Shi-Liang Huang, Ding Li, Hong-Gen Wang, Jia-Heng Tan, Shuo-Bin Chen, Zhi-Shu Huang, Discovery of Isaindigotone Derivatives as Novel Bloom’s Syndrome Protein (BLM) Helicase Inhibitors That Disrupt the BLM/DNA Interactions and Regulate the Homologous Recombination Repair, Journal of Medicinal Chemistry 62, 2019-03-28, עמ' 3147–3162 doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00083
  20. ^ Abulkalam A Sirajwala, Shahin Khan, Vaishnavi M Rathod, Vishwa C Gevariya, Jay R Jansari, Yash M Patel, Ataxia-Telangiectasia: A Case Report and a Brief Review, Cureus, 2023-05-22 doi: 10.7759/cureus.39346
  21. ^ Parisa Amirifar, Mohammad Reza Ranjouri, Reza Yazdani, Hassan Abolhassani, Asghar Aghamohammadi, Ataxia‐telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology, Pediatric Allergy and Immunology 30, 2019-05, עמ' 277–288 doi: 10.1111/pai.13020
  22. ^ 1 2 Elaine R. Mardis, Next-Generation DNA Sequencing Methods, Annual Review of Genomics and Human Genetics 9, 2008-09-01, עמ' 387–402 doi: 10.1146/annurev.genom.9.081307.164359
  23. ^ 1 2 Jinchen Li, Tao Cai, Yi Jiang, Huiqian Chen, Xin He, Chao Chen, Xianfeng Li, Qianzhi Shao, Xia Ran, Zhongshan Li, Kun Xia, Chunyu Liu, Zhong Sheng Sun, Jinyu Wu, Genes with de novo mutations are shared by four neuropsychiatric disorders discovered from NPdenovo database, Molecular Psychiatry 21, 2016-02, עמ' 290–297 doi: 10.1038/mp.2015.40
  24. ^ D. G. MacArthur, T. A. Manolio, D. P. Dimmock, H. L. Rehm, J. Shendure, G. R. Abecasis, D. R. Adams, R. B. Altman, S. E. Antonarakis, E. A. Ashley, J. C. Barrett, L. G. Biesecker, D. F. Conrad, G. M. Cooper, N. J. Cox, M. J. Daly, M. B. Gerstein, D. B. Goldstein, J. N. Hirschhorn, S. M. Leal, L. A. Pennacchio, J. A. Stamatoyannopoulos, S. R. Sunyaev, D. Valle, B. F. Voight, W. Winckler, C. Gunter, Guidelines for investigating causality of sequence variants in human disease, Nature 508, 2014-04, עמ' 469–476 doi: 10.1038/nature13127
ערך זה הוא יתום, כלומר אין ערכים בוויקיפדיה שמקשרים אליו. אתם מוזמנים לתרום לוויקיפדיה ולקשר אליו מכמה מהערכים שמכילים את המונח "מוטציות דה נובו".
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=מוטציות_דה_נובו&oldid=40494184"