נוגדי דיכאון טריציקליים
 |
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה, אתם מתבקשים שלא לערוך את הערך בטרם תוסר ההודעה הזו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניח התבנית.
| |
| הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה, אתם מתבקשים שלא לערוך את הערך בטרם תוסר ההודעה הזו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניח התבנית. | |
נוגדי דיכאון טריציקליים (באנגלית: tricyclic antidepressants, ובראשי תיבות: TCA) הם תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן. שיווקן החל בשנות ה-50 של המאה ה-20. הן משמשות בעיקר נגד דיכאון אך משמשות גם לטיפול בהפרעת פאניקה, הפרעת חרדה כוללנית (GAD), הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) והפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). קיימת גם אינדיקציה לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות. דחיקת הטריציקליים לקוו שני בטיפול התחילה עם תחילת השיווק של נוגדי דיכאון מסוג SSRI. אולם הטריציקליים עדיין בשימוש במגוון של תסמינים ומחלות. תרופות אלו כוללות את: קלומיפראמין, דסיפרמין, דוקספין, מפרוטילין, אמיטריפטילין ועוד.
נוגדות הדיכאון הטריציקליות אינן משמשות היום קו ראשון לטיפול בדיכאון ובחרדה. כקוו ראשון משמשות תרופות נוגדות דיכאון חדשות יותר כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) ומעכבי נוראפינפרין (NRI). הפלואוקסטין הייתה הראשונה שיצאה לשוק מקבוצת התרופות החדשות והייתה ראשונה שהביאה לשיפור בדיכאון בהיעדר תופעות לוואי שונות שאפיינו את הדור הקודם. הפלואוקסטין היא תרופה מקבוצת ה-SSRI המתאפיינת בפרופיל תופעות לוואי יותר קל ופרופיל בטיחות בשימוש יותר גבוה.[1]
היסטוריה
[עריכת קוד מקור | עריכה]נוגדי הדיכאון הטריציקליים פותחו בראשית הפסיכופרמקולוגיה בתחילת שנות ה-50 של המאה ה-20. בדצמבר 1950 סנתז הכימאי הראשי של רון-פולנק (Rhône-Poulenc), פול שרפנטייה (Paul Charpentier), את הכלורפרומאזין, מאנטיהיסטמינים סינתטיים שפותחו על ידי רון-פולנק בשנות ה-40.[2] בהשפעות הפסיכיאטריות של הכלופרומאזין הבחינו לראשונה ב-1952 בבית חולים בפריז. זו הייתה התרופה הפסיכיאטרית הראשונה שהייתה בשימוש נרחב, כשלקראת שנת 1955 כבר הביאה להכנסות משמעותיות כתרופה אנטי-פסיכוטית, ועד מהרה החלו חוקרים לפתח נגזרות של התרופה.
אימיפראמין (Imipramine) הייתה התרופה הטריציקלית הראשונה ששימשה לטיפול בדיכאון. היה זה אנלוג דיבנזזפיני של כלורופרומאזין. במקור התרופה לא הייתה מיועדת לטיפול בדיכאון, אך במטופלים באימיפראמין נצפו תופעות מאניות, דבר שהוביל לבדיקת השפעת התרופה על חולים דיכאוניים. מאוחר יותר השראת המאניה של התרופה "תוארה אצל חלק מהחולים כהרסנית למדי".[דרוש מקור] הניסוי הקליני הראשון באימיפראמין נערך ב-1955, והמאמר הראשון על ההשפעות נוגדות הדיכאון פורסם על ידי הפסיכיאטר השווייצרי רונלד קון ב-1957. שנתיים לאחר מכן אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את השימוש באימיפרמין כנגד דיכאון.[3] בהמשך פותחו תרכובות דיבנזזפיניות נוספות
בשנת 1961 יצאה אמיטריפטילין לשוק כתרופה הטריציקלית השנייה המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי. המבנה התלת-טבעתי שלה נבדל מזה של אימיפראמין, עם מבנה דיבנזוציקלוהפטני. אמיטריפטילין מעכבת ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין, וכן מייצרת פעילות מחוץ למטרה בקולטנים היסטמינרגיים ומוסקריניים. הדבר סייע לבסס את תאוריית המונואמינים כחלק מההבנה של הפרעות מצב רוח שונות, וגם סלל את הדרך לפיתוח מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין בררניים יותר.[4]
בשנים שלאחר מכן אושרו תרופות טריציקליות נוספות על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש כנוגדי דיכאון:[5]
- טרימיפראמין (Trimipramine) ב-1961
- נורטריפטילין (Nortriptyline) ב-1964
- דזיפראמין (Desipramine) ב-1964
- פרוטריפטילין (Protriptyline) ב-1967
- דוקספין (Doxepin) ב-1969
- אמוקסאפין (Amoxapine) ב-1979
מבנה כימי
[עריכת קוד מקור | עריכה]המבנה הכללי של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מבוסס של מבנה תלת-טבעתי, ומכאן שמם, שאליו מחובר שייר צדדי אמיני. המבנה התלת-טבעתי הדיבנזזפיני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות אל טבעת אזפין, מאפיין את התרופות אימיפראמין, דזיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין ולופפראמין. את הקבוצה העיקרית השנייה של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מאפיין מבנה דיבנזוציקלוהפטני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות על טבעת ציקלוהפטנית. בקבוצה זו נכללות התרופות אמיטריפטילין, נורטריפטילין, פרוטריפטילין ובוטריפטילין. נוסף על אלו, לדוקספין מבנה דיבנזוקספיני, שבו טבעות הבנזן מחוברות לטבעת אוקספין. בדומה לכך, לדוסולפין מבנה דיבנזותיאפיני, שבו הטבעת המרכזית היא תיאפין, ולאמוקספין מבנה דיסנזואוקסזפיני, שבו הטבעת המרכזית היא אוקסזפין.
שיטה נוספת לסיווג נוגדי הדיכאון הטריציקליים היא על פי מספר החילופים בשייר הצדדי האמיני. עם האמינים השלישוניים נמנים אימיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין, אמיטריפטילין, בוטריפטילין, דוקספין ודוסולפין, בעוד שהאמינים השניוניים כוללים את התרופות דזיפראמין, נורטריפטילין ופרוטריפטילין. לופפראמין היא על פניו אמין שלישוני, אך היא פועלת בעיקר כקדם-תרופה של דזיפראמין, ועל כן היא בפועל דומה יותר לאמינים השניוניים. אמוקספין משויכת לקבוצת האמינים השניוניים, אף שאין לה שייר צדדי אמיני של ממש.
מנגנון פעולה
[עריכת קוד מקור | עריכה]התרופות הטריציקליות חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, וכך מעלות את ריכוז המוליכים העצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה בזיקה שלה לנשאים הללו. הקלומיפראמין היא הבררנית ביותר לסרוטונין, והדזיפרמין היא הבררנית ביותר לנוראדרנלין. העלאת רמות הסרוטונין והנוראדרנלין מביאה לירידה בדיכאון ולהפחתת חרדה.[6]
בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי על קולטנים מוסקריניים לאצטילכולין, קולטנים להיסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית[7] או, למשל, אנטיהיסטמינרגית[8] שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI. לעומת זאת, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה לעומת תרופות טריציקליות.
שימושים רפואיים
[עריכת קוד מקור | עריכה]אף שהתרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו במידה רבה את הטיפול בנוגדי דיכאון טריציקליים, האחרונים משמשים טיפול קו שני לאנשים שהטיפול בתרופות מהדור החדש לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי.[9]
דיכאון קליני
[עריכת קוד מקור | עריכה]דיכאון מג'ורי היא ההתוויה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים. הטיפול מתאים גם כטיפול מונע לאפיזודה דיכאונית וגם כטיפול במהלך האפיזודה הדיכאונית. במשך שנים רבות היו התרופות הטריציקליות הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי. עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות גבוה יותר ותופעות לוואי קלות יותר, כגון תרופות מקבוצת ה-SSRI ומקבוצת ה-SNRI.[10] התרופות מהדור החדש הן פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי), שכן הפער בין המינונים הניתנים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר החלון התרפויטי, רחב יותר.
מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית טובה לתרופות מקבוצת הטריציקליים.[9] יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקליים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מסוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון.[11] כל התרופות הטריציקליות הזמינות יעילות במידה שווה לדיכאון, כשלאדם מסוים תרופה טריציקלית אחת יכולה להיות יעילה יותר מאחרת.[9] בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של תרופות אנטי-פסיכוטיות.[9]
במקרים שבהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו-קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של מאניה, היפומאניה או ציקלותימיה. עקב הסיכון, לא נהוג לתת תרופות מקבוצת הטריציקליים לאנשים הסובלים מהפרעה דו-קוטבית. במקרים כאלה נעשה שימוש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון. במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, מתלוות לטיפול תרופות אנטי פסיכוטיות.[9]
אנפרניל אושר על ידי ה-FDA לטיפול רק כנגד הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), אך משמש גם לטיפול בדיכאון.[9]
חרדה
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופת טריציקליות משמשות לטיפול בהפרעות חרדה שונות, כגון: הפרעת חרדה מוכללת, חרדה חברתית, הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), הפרעת פאניקה והפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD).[12]
הפרעת פאניקה עם אגורופביה
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות טריציקליות נמצאו יעילות נגד הפרעת פאניקה עם אגורפוביה. אימיפראמין היא שנבדקה באופן הנרחב ביותר להתוויה זו. בתחילת הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים לעיתים קרובות החרדה מתגברת לפני שהיא יורדת. לכן מקובל להתחיל את הטיפול במינון נמוך יחסית ולהעלות בהדרגה לפי הצורך. פתרון נוסף הוא שילוב בנזודיאזפינים בתחילת הטיפול להרגעה, ובהמשך להפסיק את השימוש בהם.[9]
הפרעת חרדה כוללנית
[עריכת קוד מקור | עריכה]ה-FDA אישר את השימוש בדוקספין (doxepin) לטיפול בהפרעת חרדה כוללנית. יש מחקרים התומכים גם בשימוש באימיפראמין.[9] הגישה הקלינית היום תומכת באפשרות של שימוש בתרופות מקבוצת הטריציקליים נגד חרדה כוללנית, אך לא כקו טיפולי ראשון.[13][14]
הפרעה טורדנית-כפייתית
[עריכת קוד מקור | עריכה]אנשים עם הפרעה טורדנית-כפייתית מגיבים היטב במיוחד לקלומיפראמין ולתרופות מקבוצת ה-SSRI. חלק מהשיפור ניכר תוך 2–4 שבועות, אבל ירידה נוספת בתסמינים יכולה להופיע במהלך חמשת החודשים הראשונים לטיפול. אף תרופה אחרת מהטריציקליים אינה יעילה כמו קלומיפראמין בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית. קלומיפראמין היא גם תרופת הבחירה לאנשים עם דיכאון בעל מאפיינים בולטים של טירדון.[9]
חרדה חברתית
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות מקבוצת הטריציקליים מוכרות כעוזרות לטיפול בחרדה חברתית. במחקרים וסקרים שונים עולה שהטריציקליים אינם בקו הטיפול הראשון, אלא ניתנים אחרי ניסיון במספר קבוצות אחרות שנמצאו יעילות יותר כמו: SSRI, SNRI, ומעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI).[15] יש מחקרים הטוענים שבטיפול בחרדה חברתית תרופות מקבוצת הטריציקליים אינן יעילות.[16]
הפרעת דחק פוסט-טראומטית
[עריכת קוד מקור | עריכה]במאמר משנת 2008 נמצא שתרופות מקבוצת הטריציקליים יעילות בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית,[12][17] אלא שמאמר אחר מ-2012 מצא שיש מעט מאוד מחקרים העוסקים בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית על ידי טריציקליים, וממעט המחקרים שמצאו (שלושה) עלה כי דזיפראמין ואימיפראמין מועילים לשיפור תסמינים של ההפרעה.[18] במחקר שנעשה ב-2013 נמצאו אימיפראמין ופנלזין יעילים יותר מפלצבו בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית.[19]
הפרעות אכילה
[עריכת קוד מקור | עריכה]היעילות של תרופות נוגדות דיכאון, גם מקבוצת ה-SSRI וגם מקבוצת הטריציקליים, בטיפול באנורקסיה נרבוזה לא הוכחה כמובהקת, ואם לוקחים בחשבון את ההשפעה של תופעות הלוואי של הטריציקליים על מערכת הלב, השימוש בהן בחולים המאובחנים עם אנורקסיה נרבוזה מוגבל מאוד.[20]
לגבי בולימיה המצב שונה. טיפול בנוגדי דיכאון מקבוצות שונות נמצא יעיל לצורך הקטנת התקפי האכילה, ירידה בתופעות של ההיטהרות ושיפור מצב הרוח וירידה בחרדה. בנוסף לטריציקליים מדובר בתרופות מקבוצות שונות: SSRI, SNRI, MAOI.[20]
הפרעות אישיות
[עריכת קוד מקור | עריכה]אין טיפול תרופתי כוללני המכוון להפרעות אישיות. אנשים עם הפרעות אישיות חווים גם דיכאון, חרדה וסף תסכול נמוך, ותרופות נוגדות דיכאון, ובכלל זה תרופות מקבוצת הטריציקליים, יכולות לעזור במובן הזה.[21]
סכיזופרניה
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות נגד הדיכאון שמלווה לעיתים קרובות סכיזופרניה. בסקירה שנעשתה נמצא שטיפול בטריציקליים מתאים לטיפול אחרי השלב החריף של הפסיכוזה, עם סיכון מזערי לחזרה של התסמינים הפסיכוטיים. התרופות הטריציקליות לא נמצאו עוזרות נגד חוסר המרץ שאותו חווים אנשים עם סכיזופרניה או נגד התסמינים השליליים. נטילה בו-זמנית של טריציקליים ותרופות אנטי-פסיכוטיות יכולה לגרום לעלייה ברמות של שתי התרופות בפלזמה ולהגברת הסיכון לתופעות לוואי.[22]
כאב כרוני
[עריכת קוד מקור | עריכה]יש שימוש נרחב בתרופות מקבוצת הטריציקליים לטיפול בכאב כרוני נוירופתי וכמניעה למיגרנה. אמיטריפטילין היא בשימוש הנרחב ביותר מבין התרופות הטריציקליות למטרה זו. המינון נמוך מזה הנדרש לטיפול בדיכאון וההשפעה מופיעה מהר יותר.[9]
אי-נקיטת שתן והרטבת לילה
[עריכת קוד מקור | עריכה]מקרים של אי-נקיטת שתן מטופלים לעיתים על ידי אימיפרמין.[9][23] הטריציקליים נמצאים בשימוש לטיפול בהרטבת לילה מאז שנות ה-60 של המאה ה-20, אך במאה ה-21 הם משמשים קו טיפול שלישי, בשל תופעות הלוואי המשמעותיות שלהם.[24] נוגד הדיכאון הטריציקלי בשימוש הכי נפוץ כטיפול בהרטבת לילה הוא אימיפראמין. בהשוואה לפלצבו הטריצקלים מפחיתים את תדירות ההרטבה בלילה בשבוע, וכחמישית מהילדים מגיעים לעד 14 לילות יבשים. עם הפסקת הטיפול התרופתי רובם חוזרים להרטיב,[25] ומשום כך, בשילוב עם תופעות הלוואי, יש הממליצים לנסות טיפולים אחרים, ובכללם טיפולים התנהגותיים, ועד גיל 7 שלא לנסות טיפול תרופתי.[26]
דלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן
[עריכת קוד מקור | עריכה]בטיפול בדלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן תרופות מקבוצת הטריציקליים עוזרות נגד הכאב ובהקטנת הדחיפות במתן השתן.[27]
כיב פפטי
[עריכת קוד מקור | עריכה]בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו משנות ה-80 של המאה ה-20, שבהם הטיפול בטריציקליים הושווה לטפול בצימטידין (cimetidine), הוכח שהטיפול בטריציקליים בכיב פפטי יעיל ובטוח. מנגנון הפעולה באמצעותו משפיעים הטריציקליים על הריפוי לא הובהר במלואו. מחקרים אין ויוו (in vivo) באדם ראו שהטריציקליים מפחיתים את הפרשת החומצה בקיבה.[28] בנוסף על ההשפעה הפיזיולוגית על הכיב, לתרופות ממשפחת הטריציקליים גם השפעה פסיכולוגית וגם השפעה נוגדת כאב, שאף הן כנראה תורמות לטיפול בכיב פפטי.[29] יחד עם זאת, הגילוי של החיידק Helicobacter pylori כגורם עיקרי לכיב פפטי והשימוש במעכבי משאבות פרוטונים דחק את הטיפול בטריציקליים עבור כיב פפטי. מבין הטריציקליים יש העדפה לדוקספין שיש לו פעילות היסטמינרגית.[12]
תסמונת המעי הרגיז
[עריכת קוד מקור | עריכה]במטא-אנליזה שפורסמה ב-2009 נמצא שאנשים עם תסמונת המעי הרגיז מרגישים הקלה בכאבי הבטן עם טיפול בטריציקליים.[30] חיזוק לכך ניתן במאמר שפורסם ב-2023 ואשר דיווח על הקלה בתסמינים של תסמונת המעי הרגיז תחת טיפול במינון נמוך של טריציקליים. המחקר כלל דיווח על הקלה בכאבי הבטן ובהרגלי היציאות ועל ירידה בתפיחות הבטנית.[31]
קטלפסיה
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות בטיפול בקטלפסיה. מדובר במינון מתחת למינון הניתן נגד דיכאון. קלומיפראמין היא התרופה שבשימוש שכיח למטרה זו באירופה וביפן, ואילו פרופטריטילין היא התרופה השכיחה בשימוש בארצות הברית.[12][32]
הפרעת סיוטי לילה
[עריכת קוד מקור | עריכה]נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקליים ונוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI נמצאו בשימוש לטיפול בהפרעת סיוטי לילה (Sleep Terror Disorder) בהצלחה משתנה.[12][33]
נדודי שינה
[עריכת קוד מקור | עריכה]במהלך העשורים האחרונים תרופות מקבוצת הטריציקליים ניתנו כטיפול לנדודי שינה. ב-2017 פרסם כתב העת Sleep Medicine מטא-אנליזה שלפיה: תרופות מקבוצת הטריציקליים הן אלטרנטיבה תרופתית אפקטיבית לנדודי שינה, השימוש בטריצקלים מקושר בשיפור בזמן שינה כללי (TST) והשימוש בטריציקליים לא גרם לנשירה מהניסוי יותר מבקבוצת הפלצבו. המאמר העלה גם את הצורך במחקרים נוספים לגבי שימוש ממושך, מינון התרופות ותופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול בטריציקליים.[34]
הפרעות קשב
[עריכת קוד מקור | עריכה]יש ממצאים המצביעים על כך שתרופות טריציקליות עוזרות בטיפול בילדים ומתבגרים עם הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. מדובר במיוחד בדזיפראמין (desipramine). השיפור מתבטא בתסמינים ארוכי טווח. תופעות הלוואי של התרופות הטריציקליות, במיוחד הלבביות, מגבילות את השימוש בהן.[35]
ממצאים נוספים מצביעים על כך שתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יעילות יותר מפלצבו בטיפול בתסמינים של הפרעות קשב בטווח קצר (שבועיים עד שישה שבועות). מדובר בעיקר בדזיפראמין ובנורטריפטילין. קיים קושי בטיפול בתרופות אלו מהסיבה שהוזכרה לעיל – תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות של התרופות הטריציקליות.[36]
במאמר שפורסם בכתב העת לרפואת ילדים ובריאות הילד, Journal of Paediatrics and Child Health, התייחסו לקושי לטפל בילדים ובמתבגרים בטריציקליים על רקע החשש למוות פתאומי בשל תופעות הלוואי. הם מציינים שתרופות טריציקליות אינן קו טיפול ראשון, אבל אי אפשר להתעלם מהיעילות שלהן במקרים עמידים של הפרעות קשב וההשפעה הטובה שיש להן על מצב הרוח, החרדה והשינה. במקרים של שימוש בתרופות טריציקליות יש לדאוג למעקב מתאים הכולל מעקב על ידי קרדיולוג ומעקב של אק"ג.[37]
מחלת פרקינסון
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות מקבוצת SSRI ומקבוצת הטריציקליים משמשות לטיפול בדיכאון המלווה את מחלת פרקינסון.[38] נוגדי דיכאון טריציקליים אף נקשרו בדחיית השלב שבו צריך להתחיל במתן טיפול דופמינרגי לחולי פרקינסון.[3]
דאבת
[עריכת קוד מקור | עריכה]למרות שאין התוויה רשמית, תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נוגדות אפילפסיה נמצאות בשימוש לעיתים קרובות במקרים של אנשים עם דאבת. קבוצת התרופות הטריציקליות הן בין התרופות היותר שכיחות בשימוש זה, במיוחד האמיטריפטילין.[39]
טריכוטילומניה
[עריכת קוד מקור | עריכה]התרופות המשמשות היום קו ראשון בטיפול בטריכוטילומניה הן נוגדות הדיכאון מקבוצות SSRI וטריציקליים, וזה למרות שאין התוויה ברורה של ה-FDA, והנושא עדיין דורש מחקר נוסף.[40] בקרב הטריציקליים נראה שיש תגובה טובה יותר לתרופות טריציקליות שחוסמות בעיקר את מסלול הסרוטונין.[41]
צחוק ובכי פתולוגיים
[עריכת קוד מקור | עריכה]תסמונת זו מגיבה באופן חלקי טוב לשורה של טיפולים פרמקולוגיים ובכללם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ותרופות מקבוצת ה-SSRI.[42]
שיהוקים כרוניים
[עריכת קוד מקור | עריכה]ב-2017 פרסם כתב העת של רפואת החירום Journal of Emergency Medicine מאמר שכלל סקירה של תרופות שנועדו לשמש נגד שיהוקים כרוניים. הסקירה זיהתה 26 מאמרים שכללו התייחסות ל-10 אפשרויות טיפוליות תרופתיות שונות. בין האפשרויות שנמצאו יעילות היו אמיטריפטילין.[43] במאמר לא ניתנה המלצה ספציפית מהו הטיפול המומלץ מהאפשרויות שניתנו, אך נטען שיש לבחור את התרופה הספציפית למטופל לפי סיבת השיהוקים, המחלות הנלוות והתכונות הספציפיות של כל תרופה.[43]
התוויות נוספות
[עריכת קוד מקור | עריכה]הטריציקליים נמצאו בשימוש גם לטיפול בהפרעה דיסמורפית של הגוף ובנרקולפסיה.
התוויות וטרינריות
[עריכת קוד מקור | עריכה]לטריציקליים (בדומה לתרופות מסוג SSRI), נוסף על ההשפעות נוגדות הדיכאון, יש השפעות נוגדות חרדה, נוגדות קומפולסיות ונוגדות אגרסיה. הן משפיעות תוך ימים עד מספר שבועות, ולרוב לא מדובר במנה יחידה עם תגובה מהירה.[44]
פרמקוקינטיקה
[עריכת קוד מקור | עריכה]במתן דרך הפה הספיגה של הטריציקליים כמעט מלאה, ושיא הריכוז בפלזמה מתרחש תוך 2–8 שעות. אימיפראמין פאמואט (Imipramine pamoate) ניתנת כזריקה בשריר, אם כי ההתוויות למתן אימפראמין בצורה זו מוגבלות מאוד.[1]
הטווח של זמן מחצית החיים משתנה בין התרופות השונות, ונע בין 7 ל-10 שעות. מפרופטילין, נורטריפטילין ובמיוחד פרופטריפטילין – זמן מחצית החיים שלהן ארוך יותר. זמן מחצית החיים של הטריציקליים מאפשר נטילה שלהם אחת ליממה. הריכוז בפלזמה מגיע לשיווי משקל כימי תוך 5 עד 7 ימים.[1]
התרופות הטריציקליות עוברות מטבוליזם בכבד על ידי מערכת ציטוכרום P450. אינטראקציות שיש להן משמעות קלינית יכולות להתרחש כשיש תחרות בין הטריציקליים לתרופות אחרות על האנזים CYP2D6. עם תרופות אלה נמנות: צימטידין, פלואוקסטין, סרטרלין, פארוקסטין, פנותיאזין, קארבאמזפין ותרופות אנטי-אריתמיות מסוג Ic. מתן במקביל של טריציקליים יחד עם התרופות המתחרות על האנזים יכול לגרום להאטה במטבוליזם, וכך לגרום לעלייה בריכוז בפלזמה של הטריציקליים. בנוסף, פולימורפיזם גנטי עשוי לגרום לשינוי בקצב המטבוליזם עד פי 40. הדבר מצריך מעקב לעיתים הפחתת מינון הטריציקליים.[6]
מינון
[עריכת קוד מקור | עריכה]מקובל להתחיל בכל הטריציקליים (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה, כאשר הצפי לשיפור בתסמינים, בפרט תסמיני דיכאון, עומד על מספר שבועות. עם היציאה מן האפיזודה הדיכאונית, נשמר מינון הטריציקליים כמינון אחזקה. ניתן לעקוב אחר רמות התרופות בפלזמה על מנת לקבוע מינון הולם, בפרט בקרב אנשים עם מטבוליזם שונה של התרופה, וכן לצורך הערכת היענות תרופתית.
הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות על פני 2–4 שבועות, כדי למנוע תופעת ריבאונד או תסמונת גמילה הכוללות: אי-שקט, הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות.
תופעות לוואי
[עריכת קוד מקור | עריכה]ככלל, בשל פוטנציאל ההיקשרות של נוגדי דיכאון טריציקליים לקולטנים רבים מסוגים שונים, הם יכולים לגרום לטווח רחב של תופעות לוואי, ונטילת יתר שלהן עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה.[9] מנעד תופעות הלוואי זה מעמיד את מתן התרופות לילדים בסיכון גבוה, ועל כן הן ניתנות לילדים כמוצא אחרון.
תופעות לוואי פסיכיאטריות
[עריכת קוד מקור | עריכה]אנשים עם הפרעה דו-קוטבית ומטופלים בתרופה מקבוצת הטריציקליים נגד התקף דיכאון עלולים לחוות מהפך מדיכאון למצב של מאניה. טיפול בטריציקליים יכול גם להשרות התקף פסיכוטי, בעיקר אצל אנשים שחוו בעברם התקף פסיכוטי קודם. ברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים של התרופות עלולים לגרום לבלבול או לדליריום, בפרט באנשים עם מדמנציה.[9]
תופעות לוואי אנטיכולינרגיות
[עריכת קוד מקור | עריכה]תופעות לוואי אנטיכולינרגיות נובעות מהיקשרות התרופה לקולטנים המוסקריניים, והן כוללות: יובש בפה, עצירות, טשטוש ראייה ואצירת שתן. במקרים חמורים, ההשפעות אנטיכולינרגיות עלולות להגיע לכדי תופעות אנטיכולינרגיות במערכת העצבים המרכזית, דוגמת בלבול והזיות, ואף דליריום אנטיכולינרגי. הסיכוי לכך גדל במתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות אנטיכולינרגיות אחרות. ישנה התוויית נגד למתן תרופות טריציקליות במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית.[45]
ההשפעות האנטיכולינרגיות מגבילות לעיתים קרובות את הטיפול למינונים נמוכים יחסית. מאידך, חלק מהמטופלים מפתחים סבילות לתופעות האנטיכולינרגיות במהלך הטיפול. על היובש בפה ניתן להקל עם לכסניות ללא סוכר, סוכריות או פלואוריד. בטאנכול (Bethanechol Urecholine) עד 50 מ"ג, 3–4 פעמים ביום עשוי להקל על הססנות במתן שתן ולהועיל בהפרעות זיקפה בנטילת התרופה 30 דקות לפני קיום יחסי מין.[45]
תופעות לוואי לבביות
[עריכת קוד מקור | עריכה]במינונים טיפוליים תרופות מקבוצת הטריציקליים עלולות לגרום לטכיקרדיה. זו אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול, במיוחד אצל אנשים צעירים. שינויים באק"ג עשויים לכלול: השטחת גלי T, הארכת מרווח QT וצניחה של מקטע ST. לאימיפרמין יש השפעה דמוית קינידין בריכוזי פלזמה טיפוליים, כך שתיתכן הפחתה במספר הפעימות החדריות המוקדמות. מאחר שהתרופות הטריציקליות מאריכות את זמן ההולכה, ישנה התוויית נגד לטיפול בהן אצל אנשים עם הפרעות הולכה. באנשים עם היסטוריה של מחלות לב נדחקים הטריציקליים לקו שני, רק לאחר ניסיון עם תרופות כמו SSRI, וזאת תוך התחלה במינונים נמוכים עם עלייה הדרגתית במינון ותוך ניטור אק"ג. במינון יתר קיים חשש להפרעות קצב מסכנות חיים.[45]
תופעות לוואי אוטונומיות
[עריכת קוד מקור | עריכה]תת-לחץ דם תנוחתי הוא תופעת הלוואי האוטונומית השכיחה ביותר, והסיבה הנפוצה ביותר להפסקת טיפול בטריציקליים. תופעת לוואי זו עלולה להסתיים בנפילות ובפציעות. נורטריפטילין היא התרופה הגורמת לתת-לחץ דם תנוחתי בשכיחות הנמוכה ביותר. טיפול אפשרי למניעת תופעת לוואי זו הוא הפסקת צריכת קפאין, שתייה של שני ליטרים מים ליום לפחות ותוספת מלח לתזונה. במקרה שהאדם מקבל תרופות נגד לחץ דם גבוה, ההמלצה היא להפחית את מינון התרופות להורדת לחץ דם, ובכך להפחית את הסיכון לתת-לחץ דם תנוחתי.[45]
תופעות לוואי אוטונומיות נוספות כוללות: הזעת יתר, פעמת ועלייה בלחץ הדם. בעת תכנון ניתוח מקובל להפסיק את השימוש בטריציקליים מספר ימים לפני הניתוח לאור החשש מאפיזודה של יתר לחץ דם במהלך הניתוח.[45]
ישנוניות
[עריכת קוד מקור | עריכה]ישנוניות היא תופעת לוואי שכיחה, שיכולה להועיל במקרים שבהם קיימת בעיית שינה. ההשפעה המרדימה של התרופות הטריציקליות נובעת מהפעילות האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית שלהן. התרופות הגורמות לישנוניות הגבוהה ביותר הן אמיטריפטילין, טרימיפראמין ודוקספין, בעוד התרופות שלהן ההשפעה המרדימה הנמוכה ביותר הן דזיפראמין ופרופטילין.[45] ישנוניות תחת הטיפול בטריציקליים מחייבת הימנעות מנהיגה ומשימוש במכשור מסוכן.[46]
תופעות לוואי נוירולוגיות
[עריכת קוד מקור | עריכה]רעד עדין ומהיר עלול להתרחש, ועוויתות ורעידות של הלשון והגפיים העליונות אף הן שכיחות. תופעות נדירות כוללות: חסימת דיבור, נמלול, שיתוק העצב השוקיתי המשותף ואטקסיה.[45]
לאמוקספין יש מטבוליט החוסם פעילות דופמינרגית, ובכך לגרום לתסמינים פרקינסוניים, אקאתיזיה ואפילו לדיסקינזיה. במצבים נדירים הוא אף עלול לגרום לתסמונת נוירולפטית ממארת.[45]
בטיפול בתרופות טריציקליות קיים סיכון נמוך להורדת הסף לפרכוס אפילפטי. הסיכון גבוה יותר באוכלוסייה הנמצאת בסיכון להתפתחות פרכוסים, כגון אנשים עם אפילפסיה או אנשים לאחר פגיעות מוחיות. יחד עם זאת, זו אינה התוויית נגד מוחלטת. מפרוטילין יכולה לגרום לפרכוסים כשעולים במינון מהר, או כשנשארים במינון גבוה תקופה ארוכה מדי. קלומיפראמין ואמוקספין יכולות לגרום להורדת הסף לפרכוס יותר מתרופות טריציקליות אחרות.[45]
תופעות אלרגיות והמטולוגיות
[עריכת קוד מקור | עריכה]כ-4%–5% מהמטופלים במפרוטילין יפתחו פריחה. אנשים המטופלים בטריציקליים לעיתים נדירות סובלים מתופעות המטולוגיות כמו: אגרנולוציטוזיס, לויקציטוזיס, לויקופניה ואאוזינופיליה. ההמלצה במהלך החודשים הראשונים לטיפול היא לקחת ספירת דם בהקדם אצל מטופלים החווים כאבי גרון או חום.[45]
תופעות לוואי הקשורות לכבד
[עריכת קוד מקור | עריכה]יכולה להיות עלייה מוגבלת וקלה של אנזימי הכבד במהלך טיפול בטריציקליים הדורשת מעקב. בחלק קטן מהמטופלים (0.1%–1%) יכולה להתפתח דלקת כבד חריפה דוהרת (fulminant acute hepatitis). תופעת לוואי זו יכולה להיות מסכנת חיים. במקרה כזה נדרשת הפסקת הטיפול בטריציקליים.[45]
תופעות הקשורות להיריון ולידה
[עריכת קוד מקור | עריכה]לא נמצא קשר ברור בין התרופות הטטראציקליות והטריציקליות לבין השפעות טרטוגניות. יש דיווחים על השפעות בשלב יצירת האיברים. הטריציקליים עוברים את השליה, וקיימת תגובה של גמילה אצל היילוד. תסמונת הגמילה כוללת: טכיפנאה, כיחלון, עצבנות ורפלקס יניקה ירוד. אם יש אפשרות, מומלץ להפסיק את התרופות כשבוע לפני הלידה.[47]
נשאים של נוראדרנלין וסרוטונין זוהו בשליה. ההבנה של עיכוב הספיגה החוזרת על הנשאים הללו במהלך ההיריון מוגבלת.[45]
במחקר שהשווה 80 ילדים שנחשפו לטריציקליים במהלך היותם עוברים לילדים שלא נחשפו לטריציקליים או כל חומר טרטוגני אחר לא נמצאו השפעות מזיקות בהתפתחות של אינטליגנציה ושפה.[47]
טריציקליים מופרשים בחלב אם בריכוזים הדומים לאלו בפלזמה. הכמות העוברת לתינוק קטנה מאוד, כך שרמות התרופה אצל התינוק היונק כמעט שאינן ניתנות לכימות או שהן נמוכות ביותר.[47]
במהלך ההיריון ובתקופה שאחרי הלידה נשים שסבלו מדיכאון נמצאות בסיכון גבוה לחזרה של הדיכאון. החלטה לגבי המשך הטיפול בתרופות טריציקליות חייב להיות בדיון בין האם לרופא תוך שקילת היתרונות והחסרונות הנלווים לכל החלטה.[47]
תסמונת גמילה
[עריכת קוד מקור | עריכה]תסמונת גמילה בתרופות טריציקליות היא נדירה, ואינה דומה בשכיחותה ובעוצמתה לתלות שמפתחים אנשים המטופלים בבנזודיאזפינים.[48]
התסמינים שתוארו כוללים: תסמינים של מערכת העיכול, מצוקה סומטית, הפרעות שינה, הפרעות תנועה ומאניה. הסבר אפשרי הוא השפעת פעילות כולינרגית ואדרנרגית שקשורה להפסקת הטיפול. הסבר אפשרי אחר הוא שהתסמינים המדווחים עשויים להיות פסיכוסומטיים או קשורים למחלה הבסיסית שבגינה ניתנה התרופה.[49][50]
תופעות לוואי נוספות
[עריכת קוד מקור | עריכה]עלייה מסוימת במשקל היא תופעת לוואי שכיחה. לאמוקספין יש השפעה של אנטגוניסט לקולטני דופמין, ולכן יכול לגרום להיפרפרולקטינמיה, הפרעה בזקפה, גלקטוראה (galactorrhea), היעדר אורגזמה והפרעה בשפיכה. כמו כן, תרופות טריציקליות נוספות היו מקושרות לתופעות כמו גינקומסטיה ואל-וסת.[45]
דווח גם על תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH בהקשר של טיפול בטריציקליים.[45]
אינטראקציה עם תרופות אחרות
[עריכת קוד מקור | עריכה]מעכבי מונואמין אוקסידאז
[עריכת קוד מקור | עריכה]אסור לשלב טיפול בתרופות טריציקליות עם תרופות שהן מעכב מונואמין אוקסידאז (Monoamine Oxidase Inhibitors – MAOI). אצל אדם המטופל במעכב מונואמין אוקסידאז לפני התחלת הטיפול בטריציקליים יש להפסיק את מעכב המונואמין אוקסידאז.[46] השילוב של תרופות משתי הקבוצות נחשב למסוכן מחשש שתתפתח תסמונת סרוטונין, (serotonin syndrome).[51] הסימפטומים של תסמונת סרוטונין כוללים: בלבול, חרדה, רעד, רפלקסים מוגברים, טכיקרדיה, התכווצויות ובמקרי קיצון חוסר הכרה.[52]
יש בספרות עדות חלקית לכך שטיפול משולב של טריציקליים ומעכבי מונואמין אוקסידאז יכול להיות אפקטיבי לפציינטים שלא הגיבו לאף אחת מהתרופות בנפרד. במקרים כאלה ההמלצה היא לבחור טריציקליים עם פעילות סרוטונינרגית יותר נמוכה. כמו כן מומלץ להתחיל בטריציקליים ולהוסיף תרופה מקבוצת מעכבי המונו אמין אוקסידאז, או להתחיל בשתי התרופות במינון נמוך ולעלות מאוד לאט במינון.[51]
תרופות נגד לחץ דם
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות טריציקליות חוסמות את ההשפעה האגונטיסטית על הרצפטור הבטא-אדרנרגי (β-adrenergic receptor antagonist). כך הן חוסמות את ההשפעה הרפואית של תרופות המורידות לחץ דם כמו: פרופראנולול (propranolol) וקלונידין (clonidine). מתן במקביל של תרופה טריציקלית עם אלפא-מתילדופא (α-methyldopa) יכול לגרום להתנהגות אגיטטיבית.[46][53][54]
תרופות כנגד הפרעות קצב (Antiarrhythmic Drugs)
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות טריציקליות יכולות להוסיף לאפקט של קינידין (quinidine), דבר היכול להיות מחוזק על ידי עיכוב המטבוליזם של הטריציקליים על ידי קינידין.[46]
תרופות אנטגוניסטיות לרצפטור דופאמין (Dopamine Receptor Antagonist)
[עריכת קוד מקור | עריכה]מתן במקביל של תרופות טריציקליות עם תרופות אנטגוניסטיות לרצפטור דופאמין (DRA) גורם לעילה בריכוז שתי התרופות בפלזמה. הריכוז של דזיפראמין (Desipramine) בפלסמה יכול לעלות עד פי שניים במתן עם פרפנאזין (Perphenazine). תרופות מקבוצת ה-DRA מוסיפות לאפקט האנטי כולינרגי והמרדים של הטריציקליים.
גם מתן במקביל של טריציקליים עם תרופות מקבוצת הסרוטונין דופאמין אנטגוניסט (Serotonin Dopamin Antagonists – SDA) מעלה את האפקט האנטי כולינרגי והמרדים.[46]
מדכאי מערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System Depressants)
[עריכת קוד מקור | עריכה]מדכאי מערכת העצבים המרכזית כוללים: אופיואידים, אלכוהול, תרופות נוגדות חרדה, היפנוטיים ותרופות נגד צינון הנמכרות ללא מרשם. כל אלו אם ניתנות במשולב עם תרופות טריציקליות יש להן השפעה מצטברת של דיכוי מערכת העצבים במרכזית. האזהרה מפני נהיגה ושימוש במכשור מסוכן מקבלת פה משנה תוקף.[46]
תרופות סימפטומימטיות (Sympathomimetics)
[עריכת קוד מקור | עריכה]מתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות סימפטומימטיות יכולות לגרום לעלייה בהשפעות שלהן, ולתופעות חמורות קרדיו-וסקוליריות.[46][55]
גלולות למניעת היריון
[עריכת קוד מקור | עריכה]גלולות למניעת היריון יכולות להשפיע על אנזימי הכבד וכך להוריד את רמת הטריצקלים בדם.
בסקירה של מחקרים נמצא שהיעילות של גלולות למניעת היריון אינה נפגעת במתן עם תרופות טריצקליות.[56]
אינטראקציה אפשרית עם חומרים נוספים
[עריכת קוד מקור | עריכה]חומרים היכולים להוריד רמות טריציקליים בפלסמה:[46]
תרופות היכולות להעלות ריכוז טריצקלים בפלסמה פי 3 עד 4 פעמים:[46]
חומרים היכלים להעלות רמות טריצקלים בפלסמה:[46]
מינון יתר
[עריכת קוד מקור | עריכה]מינון יתר של טריציקליים עלול להיות קטלני ולהביא למוות. כדי להקטין את הסיכון לניסון התאבדות במצבים של חשש אין לתת מרשם של התרופות לתקופה של יותר משבוע. אמוקספין (Amoxapine) מקושרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות במינון יתר וכנראה מסוכנת יותר.[57]
אוכלוסייה בסיכון הם אנשים המאובחנים כסובלים מדיכאון עם היסטוריה של נטייה לאובדנות. כשעה שעתיים אחרי עיכול התרופה מופיעים סימפטומם של מינון יתר. קיימת ירידה מהירה במצב הצלילות הנפשי ובמצב הלב. האבחנה נעשית על בסיס בדיקה קלינית ושינויים אופייניים באק"ג.[58][59]
סימפטומים של מינון יתר כוללים אגיטציה, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, עליה ברפלקסים, שיתוק של המעי והשלפוחית השתן, הפרעות בלחץ דם וחום גוף והפרעות קצב לבביות. הפציינט יכול הגיע לקומה ודיכוי נשימתי. הפרעות הקצב עמידות לטיפול. בגלל זמן מחצית החיים הארוך של הטריציקליים, הפציינטים נמצאים בסיכון שלושה עד ארבעה ימים אחרי לקיחת מנת היתר. ההמלצה היא אשפוז והשגחה ביחידה לטיפול לב נמרץ.[57]
שימוש לפנאי
[עריכת קוד מקור | עריכה]תרופות טריציקליות סווגו בארצות הברית כ"בלתי ניתנים לשימוש לרעה", והכוונה היא שיש להן פוטנציאל נמוך לשימוש לרעה. עדיין היו מספר דיווחים בספרות לגבי שימוש לרעה בהם תוארו השפעות כמו "יכולת חברות יותר קלה" אופוריה" והלוצינציות.[60][61]
יש דיווחים על שימוש לרעה באמיטריפטילין בשילוב של בנזודיאזפינים או מטדון. לאור תופעות הלוואי הקרדיליות הקשורות לאמיטריפטילין שימוש לרעה מעין זה יכול להיות מסוכן מאוד.[62]
קישורים חיצוניים
[עריכת קוד מקור | עריכה]
הערות שוליים
[עריכת קוד מקור | עריכה]- ^ 1 2 3 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 640
- ^ Cunningham Owens, David G. (11 במרץ 1999). "The background" (PDF). A guide to the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs. Cambridge, UK: Cambridge University Press. pp. 1–17, at p. 4. doi:10.1017/cbo9780511544163.002. ISBN 978-0-521-63353-6.
{{cite book}}: (עזרה) - ^ 1 2 A brief history of the development of antidepressant drugs: From monoamines to glutamate
- ^ Elliot W. McClure, R. Nathan Daniels, Classics in Chemical Neuroscience: Amitriptyline, ACS chemical neuroscience 12, 2021-02-03, עמ' 354–362 doi: 10.1021/acschemneuro.0c00467
- ^ Table 1. FDA Approval Dates for TCAs
- ^ 1 2 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 640–641
- ^ חומר מעכב פעולה של אצטילכולין.
- ^ חומר מעכב פעולה של היסטמין.
- ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 641
- ^ R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 624–625
- ^ Mitchell PB, Mitchell MS (בספטמבר 1994). "The management of depression. Part 2. The place of the new antidepressants". Australian Family Physician. 23 (9): 1771–3, 1776–81. PMID 7980178.
{{cite journal}}: (עזרה) - ^ 1 2 3 4 5 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 641–642
- ^ R. J. Kahn, D. M. McNair, L. M. Frankenthaler, Tricyclic treatment of generalized anxiety disorder, Journal of Affective Disorders 13, 1987, עמ' 145–151 doi: 10.1016/0165-0327(87)90019-x
- ^ J. Zohar, H. G. M. Westenberg, Anxiety disorders: A review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, Acta Psychiatrica Scandinavica, Supplement 101, 2000, עמ' 39–49 doi: 10.1111/j.1600-0447.2000.tb10947.x
- ^ Social Phobia - an overview | ScienceDirect Topics, www.sciencedirect.com
- ^ J. Zohar, H. G. Westenberg, Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 403, 2000, עמ' 39–49 doi: 10.1111/j.1600-0447.2000.tb10947.x
- ^ Blake Dj, Treatment of acute posttraumatic stress disorder with tricyclic antidepressants, Southern medical journal 79, 1986 Feb doi: 10.1097/00007611-198602000-00016
- ^ Evidence-based pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder (PTSD)
- ^ Pharmacotherapy in post-traumatic stress disorder: Evidence from randomized controlled trials
- ^ 1 2 The Pharmacological Options in the Treatment of Eating Disorders
- ^ Psychopharmacologic treatment of borderline personality disorder
- ^ Antidepressant usage in schizophrenia
- ^ National Clinical Guideline Centre (UK), Tricyclic medication and the management of bedwetting, Royal College of Physicians (UK), 2010. (באנגלית)
- ^ Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children
- ^ Tricyclics and related drugs for treating bedwetting in children, www.cochrane.org (באנגלית)
- ^ Rajiv Sinha, Sumantra Raut, Management of nocturnal enuresis - myths and facts, World Journal of Nephrology 5, 2016-07-06, עמ' 328–338 doi: 10.5527/wjn.v5.i4.328
- ^ Antidepressants | Interstitial Cystitis Association, www.ichelp.org, 2021-10-07 (באנגלית אמריקאית)
- ^ Richard K. Ries, David A. Gilbert, Wayne Katon, Tricyclic Antidepressant Therapy for Peptic Ulcer Disease, Archives of Internal Medicine 144, 1984-03-01, עמ' 566–569 doi: 10.1001/archinte.1984.00350150170037
- ^ R. K. Ries, D. A. Gilbert, W. Katon, Tricyclic antidepressant therapy for peptic ulcer disease, Archives of Internal Medicine 144, 1984-03, עמ' 566–569
- ^ Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome: A meta-analysis
- ^ Low-dose Tricyclic Antidepressants for Irritable Bowel Syndrome: Definitive Evidence of Benefit from ATLANTIS, American College of Gastroenterology (באנגלית אמריקאית)
- ^ Narcolepsy: current treatment options and future approaches
- ^ Sleep Terrors: An Updated Review
- ^ Yang Liu, Xiaomin Xu, Meixue Dong, Shiyu Jia, Youdong Wei, Treatment of insomnia with tricyclic antidepressants: a meta-analysis of polysomnographic randomized controlled trials, Sleep Medicine 34, 2017-06-01, עמ' 126–133 doi: 10.1016/j.sleep.2017.03.007
- ^ Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents
- ^ Meghan F. Raleigh, Kathryn K. Garner, Tricyclic Antidepressants for the Treatment of ADHD in Children and Adolescents, American Family Physician 92, 2015-09-01, עמ' 352–353
- ^ Georgie Bell, Daryl Efron, Tricyclic antidepressants – third‐line treatment for attention deficit hyperactivity disorder in school‐aged children, Journal of Paediatrics and Child Health 51, 2015-12, עמ' 1232–1234 doi: 10.1111/jpc.13031
- ^ Tetsuhiro Maruyama, New treatment of depression in Parkinson's disease, International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 7 Suppl 1, 2003, עמ' 25–27 doi: 10.1080/13651500310000870
- ^ Antidepressants in the treatment of fibromyalgia
- ^ Rachel Chang Psy.D, What is the Best Type of Trichotillomania Treatment? - Manhattan CBT, 2021-09-20 (באנגלית אמריקאית)
- ^ Pharmacotherapy for trichotillomania
- ^ Pathological Crying - an overview | ScienceDirect Topics, www.sciencedirect.com
- ^ 1 2 Nick B. Polito, Shawn E. Fellows, Pharmacologic Interventions for Intractable and Persistent Hiccups: A Systematic Review, The Journal of Emergency Medicine 53, 2017-10-01, עמ' 540–549 doi: 10.1016/j.jemermed.2017.05.033
- ^ U. F. O. Themes, Tricyclic Antidepressants, Veterian Key, 2020-08-13 (באנגלית אמריקאית)
- ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 642
- ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 643
- ^ 1 2 3 4 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 642-643
- ^ van Broekhoven F, Kan CC, Zitman FG (ביוני 2002). "Dependence potential of antidepressants compared to benzodiazepines". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 26 (5): 939–943. doi:10.1016/S0278-5846(02)00209-9. PMID 12369270.
{{cite journal}}: (עזרה) - ^ Marsha A. Raebel, E. Michelle Garner, Michael W. Kelly, Dennis F. Thompson, Tricyclic Antidepressant Withdrawal Syndrome, Annals of Pharmacotherapy 27, 1993-09-01, עמ' 1068–1072 doi: 10.1177/106002809302700912
- ^ E. M. Garner, M. W. Kelly, D. F. Thompson, Tricyclic antidepressant withdrawal syndrome, The Annals of Pharmacotherapy 27, 1993-09, עמ' 1068–1072 doi: 10.1177/106002809302700912
- ^ 1 2 P. Schipper, L. Vanmolkot, F. P. M. L. Peeters, [Combining a classic monoamine oxidase inhibitor with a tricyclic antidepressant in therapy-resistant depression: a case report and literature review], Tijdschrift Voor Psychiatrie 58, 2016, עמ' 886–890
- ^ Can a patient combine MAOI with SSIRs or TCA? | ClinicalKeyAi, www.elsevier.com (באנגלית אמריקאית)
- ^ Antihypertensive Agent - an overview | ScienceDirect Topics, www.sciencedirect.com
- ^ W. E. Thornton, Tricyclic antidepressant and cardiovascular drug interactions, American Family Physician 20, 1979-07, עמ' 97–99
- ^ Drug Interaction Report: Adrenalin, amitriptyline, Drugs.com (באנגלית)
- ^ Erin N. Berry-Bibee, Myong-Jin Kim, Katharine B. Simmons, Naomi K. Tepper, Halley E. M. Riley, H. Pamela Pagano, Kathryn M. Curtis, Drug interactions between hormonal contraceptives and psychotropic drugs: a systematic review, Contraception 94, 2016-12-01, עמ' 650–667 doi: 10.1016/j.contraception.2016.07.011
- ^ 1 2 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 644
- ^ Tricyclic antidepressant overdose - Symptoms, diagnosis and treatment | BMJ Best Practice US, bestpractice.bmj.com
- ^ Ed Burns, Robert Buttner, Ed Burns and Robert Buttner, Tricyclic Overdose, Life in the Fast Lane • LITFL, 2018-08-01 (באנגלית אמריקאית)
- ^ Maria Sullivan, Elizabeth Evans, Abuse and misuse of antidepressants, Substance Abuse and Rehabilitation 5, 2014-08, עמ' 107 doi: 10.2147/SAR.S37917
- ^ {{{מחבר}}}, Tricyclic Antidepressant Toxicity: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiology, 2024-10-29
- ^ Einat Peles, Shaul Schreiber, Miriam Adelson, Tricyclic antidepressants abuse, with or without benzodiazepines abuse, in former heroin addicts currently in methadone maintenance treatment (MMT), European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology 18, 2008-03, עמ' 188–193 doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.10.001
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.