בנזודיאזפינים

מולקולת דיאזפאם

בנזודיאזפינים (באנגלית: Benzodiazepine) הם חומרים פסיכואקטיביים בעלי מבנה כימי המבוסס על דיאזפין ופניל. לבנזודיאזפינים השפעות מרגיעות (סדציה), היפנוטיות, נוגדות חרדה, אנטי-אפילפטיות, אמנזתיות, ומרפות שרירים. בנזודיאזפינים משמשים כתרופות לטיפול קצר טווח בחרדה חמורה או נדודי שינה (אך אינם מומלצים לשימוש לאחר טראומה או בפוסט-טראומה). שימוש ארוך טווח עלול להיות בעייתי בגלל התפתחות של סבילות, תלות גופנית ולעיתים גם תלות נפשית. בנזודיאזפינים פועלים על הקולטן GABA_A של המוליך העצבי המעכב GABA. הפעלתו של הקולטן ממתנת פעילות עצבית גבוהה. שימוש נרחב בבנזודיאזפינים לטיפול בתחלואות הקשורות בדחק החל בשנות השישים והשבעים.

היסטוריה

הבנזודיאזפין הראשון, כלורדיאזפרוקסיד, התגלה במקרה ב-1954 על ידי ד"ר לאו שטרנבאך (1908-2005), מדען יהודי-אוסטרי, הגילוי התרחש בעת עבודתו עבור חברת התרופות השווייצרית הופמן לה-רוש.

בתחילה, הוא קטע את עבודתו על התרכובת Ro-5-0690, אך "גילה אותה מחדש" ב-1957 כאשר עוזר ניקה את מעבדתו. למרות שבתחילה מעבידיו הסתייגו מכך, שטרבאך ניהל מחקר נוסף וגילה שהתרכובת היא סם הרגעה יעיל במיוחד. (אך מסוכן)

ב-1963 קיבל הדיאזפאם, גרסה מפושטת של כלורדיאזפין, אישור לשימוש - והותווה בעיקר לנגוד תסמיני חרדה. בעיות הקשורות בשינה טופלו בעזרת ניטראזפאם, שהוצג לראשונה ב-1965, פלוראזפאם, הוצג לראשונה ב-1973.

פרמקולוגיה

השפעת הבנזודיאזפינים נובעת מיכולתם לווסת את הקולטן המעכב השכיח ביותר במוח GABA_A.

קולטן ה-GABA_A מורכב מ-5 תת-יחידות (מתוך מאגר של 19 תת-יחידות שונות). לקולטני GABA_A העשויים משילובים שונים של תת-יחידות יש תכונות שונות, מיקומים שונים במוח, ואפיניות שונה לבנזודיאזפינים. כדי שלקולטנים תהיה רגישות לפעילות הבנזודיאזפינים הם צריכים להכיל את התת-יחידות α ו-γ, אליהם נקשר הבנזודיאזפין.

הבנזודיאזפין נועל את הקולטן, כך שלנוירוטרנסמיטור GABA יש זיקה גבוהה יותר לGABA_A, וכתוצאה מוגברת תדירות פתיחת תעלות יוני הכלור. יוני הכלור המגיעים אל מעבר למרווח הסינפטי מביאים את קרומית הנוירון להיפרפולריזציה וכך גורמים לעיכוב פעילות הנוירון. כשתעלות יוני הכלור נפתחות בתדירות גבוהה יותר ההשפעה חזקה יותר.

לבנזודיאזפינים שונים זיקות שונות לקולטני GABA_A המורכבים משילובים שונים של תת-יחידות. לדוגמה, בנזודיאזפינים עם זיקה גבוהה לתת-יחידה α₁ מרדימים, בעוד אלה עם זיקה גבוהה לתת-יחידות α₂ ו\או α₃ הם נוגדי חרדה.

סיווג

מיון לפי משך פעולה

לרוב ממיינים את הבנזודיאזפינים לשלוש קבוצות:

1. חומרים בעלי משך פעולה קצר אשר טווח פעולתם נמוך משש שעות. לחומרים אלו השפעות שניוניות (הנגאובר) מועטות כאשר הם נלקחים לפני השינה, אך תופעות לוואי העלולות להתרחש הן נדודי שינה חוזרים (Rebound Insomnia) וגם חרדה ביום שאחרי.
2. חומרים בעלי משך השפעה בינוני הפועלים למשך שש עד עשר שעות, לחומרים אלו השפעות שניוניות מתונות, תופעות לוואי המתרחשות לעיתים נדירות הן נדודי שינה חוזרים.
3. חומרים בעלי משך השפעה ארוך, להם השפעות מרגיעות חזקות השורדות זמן רב (עד היום שאחרי). תופעות לוואי אפשריות הן הצטברות חומרים בגוף. זמן מחצית החיים הביולוגי עשוי להשתנות במידה גדולה בין אנשים שונים, במיוחד אצל קשישים.

בנזודיאזפינים טיפוסיים

פרק זה טעון עריכה. אנא תרמו לוויקיפדיה ועזרו לערוך אותו. ייתכן שתמצאו פירוט בדף השיחה. הסיבה היא: דרוש מקור, בעיקר לגבי הנתונים על זמן מחצית חיים.

אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים

הטבלה הבאה מציגה מגוון של בנזודיאזפינים ושמותיהם המסחריים, זמני מחצית חיים והשפעות עיקריות.

שם התרופה	שמות מסחריים בישראל	זמן מחצית חיים (שעות) [מטבוליט פעיל]	השפעות עיקריות	מנות שוות ערך משוערות (מ"ג)
אלפראזולאם (Alprazolam)	קסנקס, אלפרוקס, אלפרליד, קסנגיס	6-12	נוגד חרדה	0.5
ברומאזפאם (Bromazepam)	לניטין	10-20	נוגד חרדה	5-6
כלורדיאזפוקסיד (Chlordiazepoxide)	נירבקסל	5-30 [36-200]	נוגד חרדה	25
צינולאזפאם (Cinolazepam)	לא משווק	9	מרגיע	40
קלונאזפאם (Clonazepam)	קלונקס, ריבוטריל	18-50	נוגד חרדה, אנטי-אפילפטי	0.5
קלוראזפאט (Clorazepate)	טרנקסאל	[36-100]	נוגד חרדה	15
דיאזפאם (Diazepam)	(בחו"ל - ואליום), אסיוול, דיאז, סטסוליד	20-100 [36-200]	נוגד חרדה, היפנוטי (מרדים), אנטי-אפילפטי, נוגד עוויתות	10
ברוטיזולאם (Brotizolam)	בונדורמין	4-5	מרדים	?
אסטאזולאם (Estazolam)	פרוסום	10-24	היפנוטי (מרדים)	1-2
פלוניטראזפאם (Flunitrazepam)	היפנודורם	18-26 [36-200]	היפנוטי (מרדים)	1
פלוראזפאם (Flurazepam)	לא משווק	40-250	היפנוטי (מרדים)	15-30
הלאזפאם (Halazepam)	לא משווק	[30-100]	נוגד חרדה	20
קטאזולאם (Ketazolam)	לא משווק	30-100 [36-200]	נוגד חרדה	15-30
לופראזולאם (Loprazolam)	לא משווק	6-12	היפנוטי	1-2
לוראזפאם (Lorazepam)	לוריוון	10-20	נוגד חרדה, אנטי-אפילפטי	1
לורמטאזפאם (Lormetazepam)	לא משווק	10-12	היפנוטי	1-2
מדאזפאם (Medazepam)	לא משווק	36-200	נוגד חרדה	10
מידאזולאם (Midazolam)	דורמיקום	3	מרדים	5-15
ניטראזפאם (Nitrazepam)	נומבון	15-38	היפנוטי (מרדים)	10
נורדאזפאם (Nordazepam)	לא משווק	50-120	נוגד חרדה	10
אוקסאזפאם (Oxazepam)	ואבן	4-15	נוגד חרדה	20
פנאזפאם (Phenazepam)
פינאזפאם (Pinazepam)	לא משווק	[40-100]	מרגיע	5-20
פראזפאם (Prazepam)	לא משווק	[36-200]	נוגד חרדה	10-20
קוואזפאם (Quazepam)	לא משווק	25-100	היפנוטי (מרדים)	20
טמאזפאם (Temazepam)	רסטוריל	8-22	היפנוטי	15
טטראזפאם (Tetrazepam)	לא משווק	3-26	מרפה שרירים שלדיים	50
טריאזולאם (Triazolam)	הלציון	2	היפנוטי (מרדים)	0.5
קלובאזאם (Clobazam)	פריזיום	12-60	נוגד חרדה, אנטי-אפילפטי	20

אנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים

שם הסם/ תרופה	שמות מסחריים בארץ	זמן מחצית חיים (שעות) [מטבוליט פעיל]	השפעות עיקריות	מנות שוות ערך משוערות (מ"ג)
DMCM			גורם חרדה (אנקסיאוגן)	לא בשימוש רפואי
פלומאזניל (Flumazenil)	אנקסט		אנטידוט להרעלת בנזודיאזפינים	0.4-2

השפעות ושימושים

בנזודיאזפינים משמשים במצבים רבים, המשתנים לפי הפרמקוקינטיקה והפרמקולוגיה של כל אחד מהסמים במשפחה.

השימוש העיקרי של הבנזודיאזפינים הפועלים לטווח קצר הוא לטיפול בנדודי שינה, ואילו בנזודיאזפינים הפועלים לטווח בינוני-ארוך יעילים בטיפול בחרדה.

במידאזולם משתמשים בעיקר בזריקה תוך-ורידית (IV) להרגעה לפני הליכים כירורגיים או צנתור. שימוש לרעה נפוץ הוא שילוב עם סמים אופיאטים (נרקוטיים).

כל הבנזודיאזפינים משפיעים בתחומים הבאים:

(למרות שחלקם עלולים להיות נוגדי חרדה חזקים יותר, וחלקם סמים אמנזטיים חזקים יותר).

כל אחת מההשפעות המפורטות כאן עלולה להתרחש באופן תלוי מינון. בחירת הסוג הנכון של בנזודיאזפין למטופל מסוים ונתינת מרשם במנה היעילה הנמוכה ביותר מנמיכה את הסיכוי לתופעות לוואי שליליות.

• נוגד חרדה (להפחתת חרדה)
• נוגד פרכוסים (בשימוש נגד התקפים אפילפטיים)
• נוגד עוויתות (הרפיית שרירים)
• מרגיע / היפנוטי (השפעת כדור שינה)
• אמנזתי (גורם אמנזיה אנטגריידית)

בנזודיאזפינים ופוסט-טראומה

במטא-אנליזה שסקרה 18 מחקרים שעוסקים בנושא, מספר מחקרים שנסקרו מצאו כי שימוש בבנזודיאזפינים לאחר אירוע טראומטי מגביר את הסיכוי לסבול מפוסט-טראומה, וכן להחמרת הסימפטומים של הפוסט-טראומה וקושי גדול יותר בטיפול בפוסט-טראומה בהמשך. עם זאת, במחקרים אחרים שנסקרו באנליזה לא נמצא הבדל מובהק בין המטופלים שנטלו בנזודיאזפינים לבין המטופלים האחרים. בנוסף, המחברים ציינו שישנו קושי בחקר הנושא, בשל מיעוט המחקרים הקליניים שבדקו אותו, וספציפית מיעוט הניסויים המבוקרים ואקראיים.

למרות ממצא זה, רופאים נוטים לרשום תרופות מקבוצת הבנזודיאזפינים למטופלים רבים, ביניהם אלה שסובלים מפוסט-טראומה או עברו אירוע טראומטי.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי וההשפעות הרגילות של הבנזודיאזפינים השונים ניתנות לחיזוי, ומכאן שרופאים יכולים לרשום את הבנזודיאזפין המתאים ביותר לחולה ולמקרה. לדוגמה: ללוראזפאם יש השפעות אמנזטיות חזקות והשפעות מדכאות חלשות יחסית, ולכן אינו מתאים לטיפול ארוך טווח בקשישים הסובלים משכחניות ובלבול ויכול להתאים לטיפול קצר טווח למטופלים צעירים שאינם שותים משקאות חריפים.

בנזודיאזפינים החליפו את הברביטורטים היות שהם בעלי פוטנציאל נמוך יותר לשימוש לרעה (שימוש שאינו לצורכי טיפול רפואי), סיכון נמוך יותר למנת יתר (ברביטורטים קטלניים במינון יתר, בנזודיאזפינים הרבה פחות) ופחות תגובות בין תרופתיות. למרות זאת נפוצות התופעות: ישנוניות, אטקסיה (אי שליטה בשרירים), בלבול, סחרחורת, שיפוט לקוי ועוד.

בנזודיאזפינים עלולים לפגום ביכולת הנהיגה ברכב והפעלת ציוד ומכונות. הליקוי מוחמר על ידי צריכת אלכוהול או סמים מדכאי מערכת העצבים המרכזית נוספים. צריכת בנזודיאזפינים יחד עם אלכוהול עלולה להביא למנת יתר קטלנית. ההשפעות השניוניות של בנזודיאזפינים הפועלים למשך זמן ארוך עלולות להימשך מספר ימים לאחר הנטילה.

בטיפול ארוך טווח במינון גבוה, יש לערוך למטופל מבדקי תפקוד כבד תקופתיים, ואצל מטופלים עם תפקוד כבד או כליות לקוי צריך לבצע טיטור זהיר לבנזודיאזפינים. בעוד נזק לכבד מוגבל כשמשתמשים במינון המומלץ, האפשרות של נזק כזה צריכה להילקח בחשבון אצל כולם, במיוחד אצל אנשים המשתמשים בתרופות או סמים אחרים כולל תרופות ללא מרשם רופא או אלכוהול.

תגובות פרדוקסליות עלולות להתרחש אצל משתמשים בתחילת הטיפול ובמעקב התחלתי צריך להילקח בחשבון סיכון לגידול בחרדה או מחשבות אובדניות.

סבילות

לעיתים תכופות מתפתחת סבילות להרבה מן ההשפעות הרפואיות של בנזודיאזפינים אחרי שימוש יומי או תכוף.

ככלל, סבילות להשפעות ההיפנוטיות והמרגיעות מתפתחת תוך ימים ספורים, ולעומת זאת, סבילות להשפעות נוגדות החרדה של הבנזודיאזפינים, מפתחת באופן נדיר אם בכלל כפי שעולה ממחקר בן 20 שנים על אלפראזולאם בטיפול בהפרעת פאניקה.

תלות

שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים עלול להוביל לתלות גופנית. לפי אומדן משוער עד 50% מהמטופלים בדיאזפאם לשישה חודשים במנות רפואיות תלויים פיזית בסם. תסמיני גמילה בעקבות ירידה חדה במינון כוללים:

• נדודי שינה
• שנת REM חוזרת (Rebound)
• חרדה, ייתכנו התקפי פאניקה
• טאכיקארדיה
• לחץ דם גבוה
• דיכאון, עד כדי מחשבות אובדניות
• רעד
• הזעה
• אובדן תיאבון
• דיספוריה
• דלוזיה
• דפרסונליזציה
• דריאליזציה
• בעיות בזיכרון

הפסקה פתאומית מלאה של צריכת בנזודיאזפינים עלולה להוביל לתסמונת גמילה חמורה ולא נעימה שעלולה לגרום ל:

• פרכוסים
• פסיכוזה
• השפעה הדומה לדלריום טרמנס

לפיכך, כל אדם הנמצא בטיפול ארוך טווח במינון גבוה של בנזודיאזפין צריך להיגמל לאט ובזהירות מהסם, עדיף תחת השגחה רפואית על ידי רופא המכיר היטב את תסמונת הגמילה מבנזודיאזפינים.

ניתן להימנע מכך על ידי שימוש בבנזודיאזפין הפועל למשך זמן ארוך והורדת מינונים הדרגתית בתקופה של שבועות רבים או אפילו חודשים.

התחלת תסמונת הגמילה מבנזודיאזפנים בעלי זמן מחצית חיים ארוך עלולה להשתהות, ולעומת זאת גמילה מאלה הפועלים למשך זמן קצר מורגשת לרוב מוקדם.

חלק מתסמיני הגמילה זהים לסימפטומים בגינם קיבל המטופל את התרופה. היכולת להבחין בין סימפטומים חוזרים (Rebound) כתוצאה מתסמונת הגמילה והידרדרות חזרה למצב שבגללו היה צריך המטופל את הטיפול (Relapse) חשובה במיוחד בתהליך הגמילה.

פוטנציאל שימוש לרעה

בנזודיאזפינים נושאים פוטנציאל לשימוש לרעה ועלולים לגרום לתלות גופנית ולהתמכרות.

חשוב להבדיל בין התמכרות ותלות גופנית נורמלית בבנזודיאזפינים. משתמשים הצורכים סמים שלא לצורך רפואי לרוב יצרכו בנזודיאזפינים בתור סמים שניוניים, בעיקר כדי להגביר את השפעתם של סמים אחרים או כדי להקל השפעות שליליות או תסמיני גמילה של סמים אחרים (לדוגמה, הקלת חרדה ב"טריפ רע" של הלוצינוגן, הפחתת תסמיני גמילה מאופיאטים או הקלת ה"דאון" של סמים ממריצים כמו MDMA, קוקאין ואמפטמינים). עם כל זאת, גם שימוש חוקי ורפואי בבנזודיאזפינים נושא סיכון להתמכרות.

הרעלה

מנת יתר של בנזודיאזפינים, בייחוד בשילוב עם אלכוהול, עלולה להביא לתרדמת, אך לא גורמת להפרעות ביוכימיות חמורות ולכן נושאת פרוגנוזה (סיכויי החלמה) טובה יחסית במידה והכמויות שנצרכו לא מספיקות כדי לגרום למוות. האנטידוט לכל הבנזודיאזפינים הוא פלומאזניל בו משתמשים בתור ניסיון על מטופלים המופיעים בחדר מיון חסרי הכרה ללא הסבר. כמו בכל מצב של מנת יתר, המטפל חייב להיות מודע לאפשרות שהמטופל השתמש בכמה חומרים. יש לתת אמצעי הצלת חיים לפני מתן של כל אנטגוניסט בנזודיאזפין כדי להגן על המשתמש גם מתסמיני גמילה וגם מסיבוכים אפשריים הנובעים משימוש בו זמני של סמים הלא קשורים כימית אחד לשני. קביעה על אפשרות למנת יתר מכוונת צריכה להילקח בחשבון עם בחינה הולמת של המצב ואמצעי זהירות הננקטים כדי למנוע ניסיון נוסף על ידי המטופל לבצע פגע נוסף בגופו.

רגולציה בישראל

הבנזודיאזפינים מסווגים בישראל כסם פסיכוטרופי, ככאלה הם אינם חלק מפקודת הסמים המסוכנים, אך ניתן להשיגם באופן חוקי רק בבית מרקחת על פי מרשם רופא. מעבר לכך יש עליהם מגבלות נוספות מעבר לתרופות מרשם רגילות.

בעלון לצרכן של כל בנזודיאזפין תוצג ההודעה הבאה

הקדמה לעלון לצרכן לבנזודיאזפינים

תרופה זו שייכת לקבוצת הבנזודיאזפינים, שלה תכונות מיוחדות המחייבות זהירות רבה בשימוש בה.

• יש חשיבות רבה במעקב רפואי צמוד עם נטילת תרופה זו.
• כאשר הינך נוטל/ת תרופה זו הקפד/י לפנות לרופא לאחר 2–4 שבועות, כיוון שהטיפול נועד לתקופות זמן קצרות בלבד.
• שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לכך שהשפעת התרופה תפחת.
• שימוש זה עלול לגרום לתופעה קשה של תלות בה יקשה על החולה להפסיק ליטול התרופה.
• הפסקת טיפול בלתי מבוקרת מלווה בתופעות גמילה כגון: מתח, עצבנות, בלבול, רעד, נדודי שינה, כאבי בטן, הקאות, בחילות, זיעה, עוויתות. לעיתים שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לשינויים בדפוסי התנהגות ומחשבות טורדניות.
• במיוחד אצל קשישים מומלץ להישמר בעת ההליכה, כיוון שהתרופה פוגמת בערנות ולעיתים בתיאום תנועות הגוף ועל כן יש חשש למעידות או נפילות.

הגבלות ברישום וניפוק מרשמים פסיכוטרופיים: על הרופא רושם המרשם לוודא את זהותו של המטופל ולרשום במרשם (בנוסף על שאר הפרטים הנדרשים):

• מספר הזהות של המטופל,
• גילו של המטופל,
• משך הטיפול - לא יכול לעלות על חודש ימים למרשם אחד,
• כתובת המרפאה של הרופא הרושם.

אין אפשרות לפצל מרשם זה או לנפקו מספר פעמים (אין מרשמי המשך ואין מרשמים חוזרים). מרשם של קופת חולים ירשם בשני העתקים. כל ניפוק של מרשם פסיכוטרופי בבית מרקחת מתועד בנפרד ונשמר לביקורת של משרד הבריאות.

כל זה נכון למרשם נרקוטי, כגון קודאין, פרקוסט, ותרופות להפרעת קשב וריכוז כמו ריטלין, אטנט(אדרל) וקונצרטה.

מקורות

• Ashton H. Benzodiazepines: How They Work And How to Withdraw. 2002 Aug.
• Atack JR. Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site. Current drug targets. CNS and neurological disorders. 2003 Aug;2(4):213-32.
• Benzodiazepine Equivalence Table
• Gerada C, Ashworth M. ABC of mental health. Addiction and dependence—I: Illicit drugs. BMJ 1997;315:297-300. PMID 9274553.
• O'Brien, CP. "Benzodiazepine use, abuse, and dependence", Journal of Clinical Psychiatry. 2005;66 Suppl 2:28-33.
• Sternbach LH. The discovery of librium. Agents Actions 1972;2:193-6. PMID 4557348
• Handbook of Clinical Psychopharmacology for Therapists Fourth Ed. - John D. Preston, Psy.D., ABPP; John H. O'Neal, MD; Mary C. Talaga, R.Ph., Ph.D (for alprazolam 1 mg = 10 mg diazepam)
• Journal of Psychiatric Practice 21(4):p 281-303, July 2015: "Benzodiazepines for PTSD A Systematic Review and Meta-Analysis" Guina J.; Rossetter, S. R.; DeRhodes, B. J.; Nahhas R. W.; Welton R. S.

ראו גם

• סם פסיכואקטיבי

קישורים חיצוניים

• בנזודיאזפינים, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)
• תרופות ממשפחת בנזודיאזפינים – הסכנות, ההתמכרות והגמילה, כתבה באתר שביל הדרך לחיים (בעברית)
• בנזודיאזפינים, האנציקלופדיה של שביל הדרך לחיים

הערות שוליים

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.