טיוטה:וורטיאוקסטין

וורטיאוקסטין

שם IUPAC
1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
נתונים כימיים
כתיב כימי	C18H22N2S
מסה מולרית	298.45
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	כ-75%
מטבוליזם	בכבד, בעיקר על ידי האנזים CYP2D6
זמן מחצית חיים	כ-66 שעות
הפרשה	59% בשתן ; 26% בצואה
מזהים
קוד ATC	N06AX26
מספר CAS	508233-74-7
PubChem	9966051
ChemSpider	8141643

וורטיאוקסטין (באנגלית: Vortioxetine) היא תרופה נוגדת דיכאון, השייכת לקבוצת תרופות הנקראות Serotonin Modulator and Stimulation (=SMSs). היא משווקת בישראל תחת השם המסחרי ברינטליקס (Brintellix). וורטיאוקסטין אושרה לשימוש בארצות הברית בשנת 2013.

כדי למנוע בלבול עם התרופה נוגדת קרישה "Brilinta", ה-FDA החליט ביוני 2016, לשנות את השם המסחרי של התרופה ל-טרינטליקס (Trintellix).

מנגנון פעולה

וורטיאוקסטין היא תרופה אשר מראה מאפיינים פרמקולוגיים ייחודיים, תוך עיכוב קולטן SERT וכן הפעלת קולטן 5-הידרוקסיטריפטאמין (סרטונין), על כל סוגיו.

קולטן SERT מרחיק את הסרוטונין מהגגג חזרה לכככ. לכן, חסימת קולטן SERT מובילה ל

סינפסה (בעברית: מִצמד או מִסְנָף) היא אזור המפגש בין תא עצב לתא מטרה, אשר יכול להיות תא עצב אחר, תא שריר או תאי בלוטות.

הסינפסה משמשת להעברת מסרים עצביים לתאי המטרה. תא העצב המשדר מכונה פרה-סינפטי או קדם-סינפטי (לפני הסינפסה) ותא המטרה הקולט מכונה פוסט-סינפטי או בתר-סינפטי (אחרי הסינפסה).

The serotonin transporter removes serotonin from the synaptic cleft back into the synaptic boutons. Thus, it terminates the effects of serotonin and simultaneously enables its reuse by the presynaptic neuron.

פרמקולוגיה

פרמקוקינטיקה

הפרמקוקינטיקה של וורטיאוקסטין היא ליניארית ותלויית מינון, כאשר היא ניתנת פעם ביום. ריכוזי שיווי משקל מושגים לאחר כשבועיים.

וורטיאוקסטין נספגת היטב במתן אוראלי. הזמינות הביולוגית היא 75%. הריכוז המקסימלי בפלאזמה (C_max) הושג לאחר 7 עד 11 שעות ממתן. בעקבות מתן מספר מנות של ריכוזי וורטיאוקסטין של 5 מ"ג/יום, 10 מ"ג/יום או 20 מ"ג/יום, הושגו ריכוזים ממוצעים של 9 מ"ג/מ"ל, 18 מ"ג/מ"ל ו-33 מ"ג/מ"ל, בהתאמה. נמצא כי לתזונה עשירה בשומן אין השפעה על הפרמקוקינטיקה של הוורטיאוקסטין.

נפח הפיזור נע בין 2,500 ליטר עד 3,400 ליטר אחרי מתן בודד או מספר מנות של וורטיאוקסטין במינונים הנעים בין 5 מ"ג ל-20 מ"ג, דבר אשר מצביע על פיזור נרחב מאוד בחללים החוץ תאיים. וורטיאוקסטין נקשר בצורה נרחבת לחלבונים פלזמתיים (99%-98%).

וורטיאוקסטין מפורק בצורה נרחבת על ידי חמצון של איזואנזימים של ציטוכרום P-450. הפירוק העיקרי למרכיבים לא-פעילים מבוצע על ידי האיזואנזים CYP2D6. אבל הפירוק נעשה גם על ידי: CYP3A5, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP3A4 ו-CYP2B6.

זוהו שישה מטבוליטים של וורטיאוקסטין, כאשר המטבוליט העיקרי הוא Lu AA3443, אשר מהווה כ-14%-28% מהרכב המטבוליטים. המטבוליט אינו פעיל ולכן אינו נקשר לקולטני הסרטונין. המטבוליט Lu AA3985 נמצא בשיעור נמוך, אך נמצא כי מעכב את קולטן SERT. מטבוליט זה אינו עובר את מחסום המוח-דם. לכן, מאמינים כי יש לו השפעה מועטה על הפעילות הפרמקולוגית של וורטיאוקסטין. שאר המטבוליטים הם גלוקורוניד צמודים.

קצב הפינוי של וורטיאוקסטין אחרי מתן אורלי נמצא בטווח של 30 עד 41 ליטר בשעה. הפינוי נעשה כמעט לגמרי על ידי הכבד ; הפינוי של הכליות מהוות 1% מהפינוי. זמן מחצית החיים של התרופה הוא כ-59 עד 69 שעות. כמויות זניחות של וורטיאוקסטין ללא שינוי הופרשו עד כ-48 שעות דרך השתן.

פרמקודינמיקה

הוורטיאוקסטין הוא בעל האפיניות הגבוהה ביותר לקולטן SERT עם K_i של 1.6 ננומטר.

פעילות וורטיאוקסטין על הקולטנים השונים

מטרה	אפיניות	פעילות תפקודית		פעולה
	Ki (nM)	IC50/EC50 (nM)	IA (%)
$SERT$	1.6			עיכוב
$NET$
$5-HT_{1A}$	15			אגוניסט
$5-HT_{1B}$	33			אגוניסט חלקי
$5-HT_{1D}$	54			אנטגוניסט
$5-HT_{2C}$
$5-HT_{3}$	3.7			אנטגוניסט
$5-HT_{7}$	19			אנטגוניסט
$ADR$

תופעות לוואי

על פי המחקרים הקליניים שבוצעו, תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא בחילות. הבחילות נחשבות לקלות עד בינוניות ונמשכו בממוצע כשבועיים. הבחילות היו יותר שכיחות אצל נשים מאשר גברים.

תופעת לוואי נוספת שדווחה עצמאית במהלך המחקרים הקליניים היא פגיעה בתפקוד המיני, אשר דווחה יותר אצל גברים מאשר נשים.

תופעות הלוואי של וורטיאוקסטין במינונים שונים כפי שנמצאו במחקרים הקליניים

	פלסאבו	וורטיאוקסטין
תופעת לוואי		5 מ"ג / יום	10 מ"ג / יום	15 מ"ג / יום	20 מ"ג / יום
בחילות	9%	21%	26%	32%	32%
שלשול	6%	7%	7%	10%	7%
פה יבש	6%	7%	7%	6%	8%
עצירות	3%	3%	5%	6%	4%
הקאות	1%	3%	5%	6%	6%
נפיחות	1%	1%	3%	2%	1%
סחרחורות	6%	6%	6%	8%	9%
גירוד	1%	1%	2%	3%	3%

תופעות לוואי בעקבות הפסקה פתאומית של הטיפול בוורטיאוקסטין במינונים של 15 מ"ג ביום ו-20 מ"ג ביום, כללו כאבי ראש, מצבי רוח, סחרחורות ונזלת. הם נמדדו בעזרת Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS) scale.

שימוש באוכלוסיות מיוחדות

• נשים בהיריון - כשוורטיאוקסטין ניתן בשיעורים גבוהים מהמנה המומלצת, לעכברות ולארנבות בהריון, נראתה ירידה במשקל הגוף של העובר ועיכוב בהסתיידות העצמות. כשהתרופה ניתנה לעכברות בשלבים הראשונים של ההריון, נראתה ירידה במספר הילודים החיים ועלייה בתמותה לאחר הלידה של הילודים. בהתבסס על מחקרים לאחר שיווק של התרופה, חשיפה לנוגדי דיכאון על בסיס סרטונין, כולל וורטיאוקסטין, בשלבים המאוחרים של ההריון, יכולים להוביל לסיבוכים של העובר כולל אשפוז ממושך, צורך בתמיכה נשימתית ויתר לחץ דם ריאתי ממושך ביילוד (PPHN). מאפיינים אלו יכולים להיות השפעה ישירה של נוגדי הדיכאון או השפעה של תסמונת הגמילה (Antidepressant discontinuation syndrome) .
• הנקה - אין מידע על מעבר של וורטיאוקסטין דרך חלב האם, ההשפעה על היילוד היונק או על ייצור החלב. כאשר התרופה ניתנה לעכברים, במינון הגבוה פי 20 מהמינון המקסימלי המומלץ לבני אדם, היא נמצאה בחלב האם.
• ילדים ובני נוער - בוצעו שני מחקרים על ילדים בגילאי 7-11 ובני נוער בגילאי 12–17. תופעות הלוואי שנצפו דומות לאלו שנצפו אצל מבוגרים לאחר מתן עעע, מלבד שיעור גבוה יותר של כאבי בטן אצל ילדים ושיעור גבוה יותר של מחשבות אובדניות אצל בני הנוער. מלבד זאת, אין מידע רב על הבטיחות והיעילות של התרופה אצל ילדים ובני נוער.
• קשישים - במחקר בודד שבוצע על מבוגרים (מעל גיל 65) לעומת צעירים (גילאי 24–45) נראתה פרמקוקינטיקה דומה בין שתי קבוצות הגיל. במחקרים נוספים שבוצעו לא נראה הבדל ביעילות או בבטיחות בין שתי קבוצות הגיל. במינונים העולים על 20 מ"ג ביום, נראתה שכיחות גבוהה יותר של עצירות ובחילות. יש לציין, כי נראו מקרים של קשר בין נוגדי דיכאון על בסיס סרטונין עם היפונתרמיה אצל חולים מבוגרים, אשר בסיכון מוגבר לכך .

מינון יתר

במחקרים קליניים, נבדק מינון מקסימלי של 75 מ"ג, כאשר הופיעו בעקבותיו תופעות לוואי הכוללות נזלת, סחרחורות, שלשולים, אי נוחות בטנית, גירודים, פריחה וישנוניות. אחרי שיווק התרופה, נצפו מקרים של מינון יתר עד 80 מ"ג, כאשר ברובם דווח לרוב על מקרים של בחילות והקאות. מקרים של מינוני יתר במינונים גבוהים יותר נצפו בכמה מקרים כחלק מניסיונות התאבדות:

• בשנת 2018, גבר בן 50 צרך מינון של 250 מ"ג וורטיאוקסטין יחד עם 10 מ"ג קלונאזפאם (תרופה נוגדת חרדות). לא דווחו על תופעות הלוואי.
• בשנת 2021, נערה בת 18 צרכה מינון של 300 מ"ג וורטיאוקסטין. תופעות הלוואי כללו הקאות, כאבי בטן וישנוניות.
• בשנת 2021, נערה בת 20 צרכה תרופות מרובות כולל וורטיאוקסטין (כנראה), למוטריג'ין (תרופה אנטי-אפילפטית), לורסידון (תרופה אנטי-פסיכוטית) ובופרופיון (תרופה אנטי-דיכאונית). לא דווחו על תופעות לוואי מלבד בחילות והקאות.