אי-ספיקת כבד חריפה

אי-ספיקת כבד חריפה
	Marburg virus liver injury
תחום	גסטרואנטרולוגיה
קישורים ומאגרי מידע
eMedicine	177354
MeSH	D017114
סיווגים
ICD-10	K72
ICD-11	DB91.1

אי־ספיקת כבד חריפה (acute liver failure - ALF) היא מצב בו הכבד חדל לחלוטין ממילוי תפקודיו החיוניים לגוף כגון חילוף החומרים, יצירת חלבון, תאי דם אדומים וניטרול רעלים, לאחר שחלק גדול ממנו נהרס. הרס רקמת הכבד והחלפתה ברקמת צלקת מכונה צמקת הכבד (צירוזיס). כאשר הרס הכבד מתרחש במהירות רבה, מתפתחת אי־ספיקת כבד דוהרת, העלולה לגרום למוות תוך מספר ימים.

אי־ספיקת כבד באה כתוצאה ממחלות כמו צהבת, שחמת או דלקת הכבד, בשל הרעלת פרצטמול או שתייה יתרה וממושכת של אלכוהול.

הגדרה

אי־ספיקת כבד חריפה מוגדרת כ - "ההתפתחות המהירה של חוסר תפקוד תאי הכבד, במיוחד קרישה coagulopathy ושינויים במצב הנפשי של החולה (אנצפלופתיה - בלבול) ללא מחלת כבד ידועה מראש".^[1]^:1557

האבחון של מחלת אי־ספיקת כבד חריפה מבוסס על בדיקה גופנית, בדיקות מעבדה, ההיסטוריה של המטופל, וההיסטוריה הרפואית לבסס שינויים במצב הנפשי, קרישה, מהירות ההופעה, והיעדרות מחלת כבד קודמת ידועה.^[1]^:1557

ההגדרה המדויקת של "מהיר" היא מפוקפקת במקצת, וקיימות תת-חטיבות שונות המבוססות על הזמן מהופעת הסימפטומים של הכבד הראשונים עד הופעת האנצפלופתיה. אחת התוכניות מגדירה "אי־ספיקת כבד חריפה" כההתפתחות של אנצפלופתיה תוך 26 שבועות מהופעת תסמינים כלשהם בכבד. וזה מחולק ל - "fulminant hypatic failure" שמחייב את תחילת האנצפלופתיה תוך 8 שבועות, ו - ""subfulminant שמתאר את תחילת אנצפלופתיה לאחר 8 שבועות אך לפני 26 שבועות.^[2] תוכנית אחרת מגדירה "hyperacute" כהתחלה תוך 7 ימים, "acute" בין 7 עד 28 ימים, ו - "subacute" בין 28 ימים עד 24 שבועות.^[1]^:1557

סימנים וסימפטומים

בצקת מוחית ואנצפלופתיה

ב-ALF, בצקת מוחית מובילה לאנצפלופתיה כבדית, תרדמת, בקיעת המוח, ובסופו של דבר למוות. איתור של אנצפלופתיה הוא מרכזי לאבחנה של אי־ספיקת כבד חריפה. זה עשוי להשתנות מגירעון עדין בתפקוד המוח העליון (למשל מצב רוח, ריכוז בדרגה I) עד לתרדמת עמוקה (דרגה IV). מטופלים המציגים אי־ספיקת כבד חריפה והיפרחריפה נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח בצקת מוחית ואנצפלופתיה דרגה IV. הפתוגנזה נשארת לא ברורה, אך היא יכולה להיות תוצאה של כמה תופעות. יש הצטברות של חומרים רעילים (כמו אמוניה, מרקפטן, בנזודיאזפינים אנדוגני וסרטונין\טריפטופן במוח. זה משפיע על רמת הנוירוטרנסמטר והפעלת הנוירורצפטור. הארגון העצמי של זרימת הדם במוח נפגע והוא קשור עם גליקוליזה אנאירובית. תאים עצביים אסטרוציטים הם רגישים לשינויים הללו ומתנפחים, וכתוצאה מכך הלחץ התוך-גולגולתי מוגבר. מתווכים דלקתיים גם משחקים תפקיד חשוב.^[3]^[4]^[5]

למרבה הצער, סימנים של לחץ תוך-גולגולתי מוגבר כגון פפילאדמה ואובדן הרפלקסים האישונים אינם אמינים ומתרחשים בשלב מאוחר בתהליך המחלה. הדמית CT של המוח היא גם לא מסייעת באיתור מוקדם של בצקת מוחית, אך לפעמים הוא מבוצע כדי לשלול דימום תוך מוחי. ניטור לחץ תוך-גולגולתי פולשני דרך סוב-דוראלית (subdural) לפעמים מומלץ, לעומת זאת, חייבים לשקול את הסיכון לסיבוכים מול התועלת האפשרית (1% דימום קטלני).^[6] המטרה היא לשמור על לחץ תוך-גולגולתי מתחת ל-25 מ"מ כספית, ולחץ זלוף מוחין מעל 50 מ"מ כספית.^[3]

קרישה Coagulopathy

קרישת הדם היא תכונה נוספת לאי־ספיקת כבד חריפה. הכבד משחק את התפקיד הראשי בסינתזה של כמעט כל גורמי הקרישה וכמה ממעכביה. נמק תאי הכבד מוביל לסינתזה לקויה של גורמי ומעכבי קרישה רבים. האחרון גורם להארכה בזמן הפרותרומפין (prothrombin time) אשר נעשה בו שימוש נרחב לפיקוח על חומרת פגיעה בכבד. יש חוסר תפקוד משמעותי של טסיות דם (טסיות דם עם מומים כמותיים ואיכותיים). טרומבוציטופניה המתקדמת עם אובדן של טסיות דם גדולים יותר ופעילים יותר היא כמעט אוניברסלית. טרומבוציטופניה עם או בלי DIC (קרישת תוך כליות מפושטת) מעלה את הסיכון לדימום תוך מוחי.^[7]

אי־ספיקת כליות

אי־ספיקת כליות היא נפוצה, ונמצאת ביותר מ-50% מחולי אי־ספיקת כבד חריפה, הסיבות לכך הן או בגלל התקיפה הראשית כגון אקמול שגורם לנמק צינורי חריף, או בשל מחזור היפרדינמי המוביל לתסמונת האפאטוראנאל או לאי־ספיקת כליות. בגלל ייצור לקוי של אוריאה, האוריאה אינה מייצגת את מידת הפגיעה הכלייתית.

דלקת וזיהום

כמעט 60% מכל חולי אי־ספיקת כבד חריפה יש להם את הקריטריונים לתסמונת דלקתית מערכתית ללא קשר לקיומו או היעדרו של הזיהום.^[8] לפעמים זה תורם לכשל בהרבה איברים. מנגנון הגנה לקוי מגביר באופן משמעותי את הסיכון לאלח הדם. חיידקי אלח הדם בעיקר "gram positive organisms" ואלח דם פטרייתי "fungal sepsis" נצפו ביותר מ-80% ו-30% מהחולים, בהתאמה.^[7]

שיבושים מטבוליים

היפונתרמיה היא כמעט ממצא אוניברסלי בשל החזקת מים ושינוי במעבר תוך תאי של נתרן מעיכוב Na/K ATP.

הפשרה של Haemodynamic (הכוחות הקשורים למחזור הדם) ונשימה אירובית

זרימה היפרדינמית, עם הגדלת קוטר כלי הדם, מובילה לירידה בלחץ הדם. יש עלייה מפצה בתפוקת הלב. אי־ספיקת כליות המתועדת ב-60% ממקרי אי־ספיקת כבד חריפה, יכולה לתרום לפשרת ההיפודינמיקה.^[9] למרות שאספקת החמצן לרקמות נאותה יש ירידה בספיגת החמצן וכתוצאה מכך חוסר חמצן ברקמות. סיבוכים בריאות מתרחשים ביותר מ-50% מהחולים.^[10] פגיעה חמורה בריאות והיפוקסמיה גורמת לעלייה בשיעור התמותה. רוב המקרים של פגיעה חמורה בריאות הם בגלל תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, עם או בלי אלח דם. דימום ריאתי, תפליט פלאורלי, צמיקת ריאה הם גם גורמים לקשיי נשימה.

הריון

לקראת סוף ההריון תפקוד הכבד יורד באופן משמעותי, וזה בקלות יכול להיות במעקב על ידי בדיקות דם. ביטויים קליניים מוקדמים של אי־ספיקת כבד חריפה בהריון כוללים: חולשה, ירידה בתיאבון, צבע השתן כהה, צהבת, בחילות, הקאות, התנפחות בטן.^[11] בקרב חולים שמקרי המוות שלהם יוחסו לאי־ספיקת כבד בהריון מאוחר, רובם חוו לידה טבעית "vaginal deliveries”.^[12]

סיבות וגורמי סיכון

כל הגורמים הפוגעים בכבד עלולים, אם פגיעתם תהיה קשה דיה, להביא לאי־ספיקה שלו. הגורמים השכיחים ביותר הם צריכת אלכוהול מוגברת ונגיפי דלקת הכבד B ו-C. תרופות מסוימות, בפרט פראצטמול (אקמול), הן הגורם השכיח לאי־ספיקה דוהרת.

גורמים נוספים לאי־ספיקת כבד:

זיהומים: נגיפי דלקת הכבד A, B, C, D, E
טוקסינים (רעלנים): אלכוהול; תרופות מסוימות: מינון יתר של פאראצטמול (אקמול); כימיקלים מסוימים: פחמן - 4-כלורידי
דלקת כבד אוטואימונית בה הגוף רואה בכבד "גורם זר" ומפעיל את מערכת החיסון כנגדו.
חסימת דרכי המרה: צמקת מרתית ראשונית; דלקת מטרשת של דרכי המרה
חסימת ורידי הכבד (מחלת באד-כיארי)
דלקת כבד שומנית לא אלכוהולית
הפרעה מטבולית הנגרמת מבעיה בעיבוד הכימי המתרחש בכבד באופן טבעי, ושמונעת את תפקודו התקין של הכבד, אחדות מבין הפרעות אלה עלולות להשפיע באופן מיידי, כגון גלקטוזמיה (galactosemia), בעוד הפרעות אחרות עלולות לבוא לידי ביטוי לאחר שנים רבות, כגון מחלת וילסון (Wilson's disease).
מחלות מלידה: מחלת וילסון; מחלת המוכרומטוזיס.

אבחון ובדיקות

האבחנה מתבססת על מישלב של תסמינים באנמנזה, סימנים בבדיקה הגופנית ותוצאות בבדיקות הדם והדימות. בבדיקה הגופנית יחפש הרופא וימצא לפחות חלק מהסימנים כמו דלדול, מיימת, רעד אופייני, צהבת וסימני גרד. ייתכנו גם אדמומיות בכפות הידיים, נימי דם בצורת עכביש בעור, דלדול שיער, ובגברים שדיים גדולים ודלדול אשכים.

בבדיקות דם יתגלו רמות נמוכות של חלבונים שהכבד בלעדי בייצורם, כמו גורמי הקרישה ואלבומין, ורמה גבוהה של בילירובין שהפרשתו נפגעה. רמה גבוהה של אמינוטרנספרזה תעיד על דלקת והרס תאי כבד. קיימות בדיקות דם לגילוי הגורם למחלה - בדיקות לזיהוי נגיפי דלקת הכבד, בדיקת רמת פראצטמול בדם וכדומה.

בדיקות דימות, בפרט טומוגרפיה מחשבית ועל-שמע, תדגמנה כבד בגודל ובמרקם מופרעים. לעיתים, על מנת לקבוע אבחנה ברורה, יש צורך גם בבדיקה מיקרוסקופית של דגימה מרקמת הכבד, המתקבלת בדיקור כבד (ביופסיה).

הטיפול

הטיפול תלוי באשפוז בבית חולים. לפעמים, נדרש אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ. הטיפול תלוי בגורם ובשלב של המחלה. מטרות הטיפול הן לסלק את הגורם הפוגע בכבד, למנוע את הסיבוכים ולטפל בהם משהופיעו. דוגמאות חשובות לסילוק הגורם כוללות הפסקת שתיית אלכוהול, תרופות כנגד נגיפי דלקת הכבד (אינטרפרון, למיבודין) וטיפול לדיכוי מערכת החיסון.

בשלב מתקדם של המחלה נודעת חשיבות רבה גם לדיאטה. כמות החלבון צריכה להיות מותאמת בדיוק רב, שכן כמות רבה מדי תגרום לנזק במוח, ואילו כמות קטנה תביא לדלדול שרירים וחולשה. כמו כן צריכת הנתרן צריכה להיות קטנה ("דל מלח"), כחלק מהטיפול בצבירת הנוזלים. חשוב גם להיזהר בנטילת תרופות, כולל תכשירי הרפואה המשלימה, בגלל האפשרות שאלו יגרמו לדלקת כבד אשר תוסיף לנזק הקיים ואולי אף תכריע את החולה.

בשלבים סופיים של אי־ספיקת כבד הטיפול היחיד שיכול למנוע מוות הוא השתלת כבד. בשנים האחרונות מפתחים במרץ מערכות לתמיכה בכבד. מערכות אלו, אמורות לסלק חומרים רעילים שהצטברו בגוף וחלק מהן אף אמורות לבצע תהליכים ביוסינתטיים, זאת על ידי תאי כבד ממקור חזיר או ממקור אדם הכלולים במערכת. עדיין אין מערכת היכולה להחליף את כל תפקודי הכבד (במקביל למערכת דיאליזה המחליפה את הכליות), אך יומה של מערכת כזאת קרב והולך. המערכת תאפשר להחזיק את החולה בחיים עד אשר הכבד שלו יתאושש או עד שימצא לו כבד להשתלה.

פרוגנוזה

בעבר אחוז התמותה היה גבוה מאוד - למעלה מ-80%.^[13] בשנים האחרונות, השתלות כבד ותמיכה בטיפול הנמרץ שיפרו את ההישרדות באופן משמעותי. אחוז ההישרדות עם השתלה הוא יותר מ-65%.^[14]

ההחלטה מי חייב השתלת כבד דחופה נעשית על ידי מספר מערכות פרוגנוסטיים. אלה כוללים: King's College Hospital criteria, MELD score, APACHE II, Clichy criteria.

אי־ספיקת כבד חריפה אצל ילדים

הסיבות למחלה הם כמעט דומים אך באחוז גדול מהילדים הלוקים באי־ספיקת כבד חריפה לא יודעים את הסיבות לכך, גם אחרי בירור יסודי. משערים שחלק גדול ממקרים אלו נובעים ממחלה נגיפית לא מזוהה אך חולפת מעצמה ברוב המקרים.

התסמינים של אי־ספיקת כבד חריפה עשויים להיות קלים מאוד ובלתי ספציפיים בתחילה, ואף ייתכן היעדר תסמינים כלל. עם זאת, הילדים עלולים להתקדם במהרה לצהבת או לבלבול (encephalopathy) בנוסף, ייתכנו בצקות בגפיים בגלל חלבון נמוך בדם, או דימום.

האבחנה של אי־ספיקת כבד חריפה מתבצעת באמצעות סדרת בדיקות, ומומלץ כי הטיפול במרכז מומחיות לכבד בילדים חשוב לצורך אבחון מדויק ומהיר. הטיפול באי־ספיקת כבד חריפה מורכב ממספר שלבים. הטיפול ההתחלתי כולל טיפול תומך וממוקד שמטרתו לסייע לגוף להתמודד עם איבוד תפקודי הכבד. לדוגמה, מתן תחליף לסוכרים, לחלבוני הקרישה וטיפול באנצפלופתיה. במקביל, יש לבצע בירור נוסף על מנת לאפיין את הסיבה לאי־ספיקת הכבד. הדבר חיוני כדי לכוון את הטיפול לבעיה הספציפית. בירור זה עשוי לכלול בדיקת דימות (כגון אולטרסאונד) וביופסיית כבד.

התוצאה של אי־ספיקת כבד חריפה לטווח ארוך תלויה בסיבה להפרעה. באופן כללי, יכולתו של הכבד להשתקם ולהחלים טובה, והילדים עשויים להחלים לחלוטין. במצבים נדירים בהם נראה כי הכבד לא מתאושש תישקל הפניה למרכז השתלות לצורך הערכה לקראת אפשרות של השתלת כבד. חשוב להדגיש כי מדובר במקרים נדירים מאוד. גם עבור ילדים הזקוקים להשתלה, התוצאות מבטיחות, עם שיעור הצלחה גבוה והישרדות לטווח ארוך.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

^ ¹ ² ³ Sleisenger, Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Lawrence J. Brandt; Marvin H. (2009). Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis, management (PDF) (9th ed.). St. Louis, Mo.: MD Consult. ISBN 978-1-4160-6189-2.
^ Sood, Gagan K. "Acute Liver Failure". Mescape. נבדק ב-14 בדצמבר 2011. {{cite web}}: (עזרה)
^ ¹ ² O'Grady JG (2005). "Acute liver failure". Postgraduate Medical Journal. 81 (953): 148–54. doi:10.1136/pgmj.2004.026005. PMC 1743234. PMID 15749789.
^ Hazell, Alan S.; Butterworth, Roger F. (1999). "Hepatic encephalopathy: An update of pathophysiologic mechanisms". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 222 (2): 99–112. doi:10.1046/j.1525-1373.1999.d01-120.x. PMID 10564534.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Larsen FS, Wendon J (2002). "Brain edema in liver failure: basic physiologic principles and management". Liver Transpl. 8 (11): 983–9. doi:10.1053/jlts.2002.35779. PMID 12424710.
^ Armstrong IR, Pollok A, Lee A (1993). "Complications of intracranial pressure monitoring in fulminant hepatic failure". Lancet. 341 (8846): 690–1. doi:10.1016/0140-6736(93)90458-S. PMID 8095592.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ ¹ ² Gimson AE (1996). "Fulminant and late onset hepatic failure". British journal of anaesthesia. 77 (1): 90–8. doi:10.1093/bja/77.1.90. PMID 8703634.
^ Schmidt LE, Larsen FS (2006). "Prognostic implications of hyperlactatemia, multiple organ failure, and systemic inflammatory response syndrome in patients with acetaminophen-induced acute liver failure". Crit. Care Med. 34 (2): 337–43. doi:10.1097/01.CCM.0000194724.70031.B6. PMID 16424712.
^ Harry R, Auzinger G, Wendon J (2002). "The clinical importance of adrenal insufficiency in acute hepatic dysfunction". Hepatology. 36 (2): 395–402. doi:10.1053/jhep.2002.34514. PMID 12143048.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Trewby PN, Warren R, Contini S (1978). "Incidence and pathophysiology of pulmonary edema in fulminant hepatic failure". Gastroenterology. 74 (5 Pt 1): 859–65. PMID 346431.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Li XM, Ma L, Yang YB, Shi ZJ, Zhou SS. (2005). "Clinical characteristics of fulminant hepatitis in pregnancy". World J Gastroenterol. 11 (29): 4600–3. PMID 16052697.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Li XM, Ma L, Yang YB, Shi ZJ, Zhou SS. (2005). "Prognostic factors of fulminant hepatitis in pregnancy". Chin Med J (Engl). 118 (20): 1754–7. PMID 16313765.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Rakela J, Lange SM, Ludwig J, Baldus WP (1985). "Fulminant hepatitis: Mayo Clinic experience with 34 cases". Mayo Clin. Proc. 60 (5): 289–92. PMID 3921780.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV (2002). "Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States". Ann. Intern. Med. 137 (12): 947–54. PMID 12484709.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

[Sleisenger-1] ¹ ² ³ Sleisenger, Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Lawrence J. Brandt; Marvin H. (2009). Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis, management (PDF) (9th ed.). St. Louis, Mo.: MD Consult. ISBN 978-1-4160-6189-2.

[medscape-2] Sood, Gagan K. "Acute Liver Failure". Mescape. נבדק ב-14 בדצמבר 2011. {{cite web}}: (עזרה)

[ogredy1-3] ¹ ² O'Grady JG (2005). "Acute liver failure". Postgraduate Medical Journal. 81 (953): 148–54. doi:10.1136/pgmj.2004.026005. PMC 1743234. PMID 15749789.

[4] Hazell, Alan S.; Butterworth, Roger F. (1999). "Hepatic encephalopathy: An update of pathophysiologic mechanisms". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 222 (2): 99–112. doi:10.1046/j.1525-1373.1999.d01-120.x. PMID 10564534.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[5] Larsen FS, Wendon J (2002). "Brain edema in liver failure: basic physiologic principles and management". Liver Transpl. 8 (11): 983–9. doi:10.1053/jlts.2002.35779. PMID 12424710.

[6] Armstrong IR, Pollok A, Lee A (1993). "Complications of intracranial pressure monitoring in fulminant hepatic failure". Lancet. 341 (8846): 690–1. doi:10.1016/0140-6736(93)90458-S. PMID 8095592.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[gimson-7] ¹ ² Gimson AE (1996). "Fulminant and late onset hepatic failure". British journal of anaesthesia. 77 (1): 90–8. doi:10.1093/bja/77.1.90. PMID 8703634.

[8] Schmidt LE, Larsen FS (2006). "Prognostic implications of hyperlactatemia, multiple organ failure, and systemic inflammatory response syndrome in patients with acetaminophen-induced acute liver failure". Crit. Care Med. 34 (2): 337–43. doi:10.1097/01.CCM.0000194724.70031.B6. PMID 16424712.

[9] Harry R, Auzinger G, Wendon J (2002). "The clinical importance of adrenal insufficiency in acute hepatic dysfunction". Hepatology. 36 (2): 395–402. doi:10.1053/jhep.2002.34514. PMID 12143048.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[10] Trewby PN, Warren R, Contini S (1978). "Incidence and pathophysiology of pulmonary edema in fulminant hepatic failure". Gastroenterology. 74 (5 Pt 1): 859–65. PMID 346431.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[11] Li XM, Ma L, Yang YB, Shi ZJ, Zhou SS. (2005). "Clinical characteristics of fulminant hepatitis in pregnancy". World J Gastroenterol. 11 (29): 4600–3. PMID 16052697.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[12] Li XM, Ma L, Yang YB, Shi ZJ, Zhou SS. (2005). "Prognostic factors of fulminant hepatitis in pregnancy". Chin Med J (Engl). 118 (20): 1754–7. PMID 16313765.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[13] Rakela J, Lange SM, Ludwig J, Baldus WP (1985). "Fulminant hepatitis: Mayo Clinic experience with 34 cases". Mayo Clin. Proc. 60 (5): 289–92. PMID 3921780.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[14] Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV (2002). "Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States". Ann. Intern. Med. 137 (12): 947–54. PMID 12484709.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]